在多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）中，α-突觸核蛋白（α-synuclein protein）會折疊成一種自構(gòu)模板的朊病毒構(gòu)象，從而擴散到整個大腦中，進而導(dǎo)致機體的進行性神經(jīng)退化。近日，一篇發(fā)表在國際雜志PLoS Pathogens上題為“The E46K mutation modulates α-synuclein prion replication in transgenic mice”的研究報告中，來自馬薩諸塞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)帕金森疾病的錯誤折疊蛋白中的一種突變或許能為機體提供保護來抵御多系統(tǒng)萎縮癥（MSA，multiple system atrophy），MSA的發(fā)生是由相同的錯誤折疊的蛋白質(zhì)所引起的。

本文研究結(jié)果或能幫助研究人員利用個體化的醫(yī)學(xué)手段來治療遭受這些毀滅性、難以診斷疾病的患者，目前針對這些疾病有效的治療手段很少，甚至沒有。研究者Amanda Woerman教授說道，這或許為我們后期開發(fā)新型基因療法策略奠定了一定的基礎(chǔ)，本文研究結(jié)果也告訴我們，基因組的單一改變或許會對機體抵御MSA提供一種保護性的效應(yīng)。此前研究人員并沒有見到過這種具有“有趣的二分法”的一種基因突變，其對抵御一種疾病具有保護作用，卻是引起另外一種疾病的病因。

文章中，研究人員重點研究了α-突觸核蛋白及其多種其它蛋白的錯誤折疊和聚集，研究者在朊病毒假說下進行研究，朊病毒是一種能在機體中擴散并引起人類神經(jīng)退行性疾病的錯誤折疊的蛋白質(zhì)，這些退行性疾病包括阿爾茲海默病、進行性核上性麻痹（PSP）和路易體癡呆（DLB），此外還有帕金森氏癥和MSA等。然而，目前研究人員面臨的一個大問題就是，一個單一的蛋白質(zhì)錯誤折疊是否會引起多種人類疾??？到底什么樣的機制能促進α-突觸核蛋白引發(fā)MSA和帕金森疾?。?/span>

研究者Woerman利用一種比喻來解釋蛋白質(zhì)錯誤折疊成不同形狀所產(chǎn)生的影響效應(yīng)，假設(shè)一個正常的蛋白質(zhì)是一個圓，如果其錯誤折疊成為三角形，患者就會患上MSA，而如果其錯誤折疊成為一個正方形，患者就會患上帕金森疾病。蛋白質(zhì)錯誤折疊所形成的不同形狀被稱為不同“品系”，在此前研究中，研究人員開發(fā)出了能表達α-突觸核蛋白不同突變的細胞，他們知道其會導(dǎo)致帕金森疾病的發(fā)生，隨后他們利用已故的MSA患者樣本中分離出的α-突觸核蛋白來“感染”這些細胞。

引發(fā)帕金森疾病的蛋白質(zhì)突變或有望預(yù)防另一種神經(jīng)退行性疾病。

圖片來源：PLoS Pathogens (2022). DOI:10.1371/journal.ppat.1010956

研究者表示，我們知道能促使帕金森疾病發(fā)生的底物，但這些底物的哪些突變會引起MSA呢？最后研究者發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白的突變—E46K并不能折疊為MSA形狀，所以其基本上能阻斷疾病的進展，這一實驗讓研究人員非常興奮，因為其能進一步幫助理解關(guān)于“品系”的假說，以及固體基因組中特定的差異是如何驅(qū)動或確定患者的疾病易感性的？下一步研究人員將會嘗試在動物模型中復(fù)制本文研究結(jié)果，目前他們僅僅在細胞中完成了相關(guān)實驗，所以他們并不清楚這對于神經(jīng)元、復(fù)雜大腦以及動物中所發(fā)生的事情有多大的預(yù)測作用，有時候細胞能幫助預(yù)測大腦中所發(fā)生的事情，而有些則不能。

研究者表示，在475天的潛伏期內(nèi)，E46K突變同樣會阻斷小鼠機體中MSA的傳播，而表達E46K突變的小鼠在植入了MSA患者的樣本后并不會發(fā)病，然而，植入了E46K α-突觸核蛋白的小鼠則會發(fā)?。贿@或許就告訴我們，基因組中的單一改變或許會在抵御MSA發(fā)生上產(chǎn)生一種保護性作用，而缺點或許就是研究人員知道能引起帕金森疾病的突變。目前研究人員正在繼續(xù)挖掘這一研究發(fā)現(xiàn)，即他們可以在蛋白質(zhì)序列中進行單一改變，從而發(fā)揮抵御神經(jīng)退行性疾病的保護性作用，研究者還補充道，如果沒有因這些疾病失去親人的家庭向大腦樣本庫的捐贈，這項研究是無法進行的。

綜上，本文研究結(jié)果表明，E46K的突變會限制能在小鼠機體中傳播擴散的α-突觸核蛋白朊病毒構(gòu)象的數(shù)量，這或許就擴大了科學(xué)家們對影響α-突觸核蛋白朊病毒復(fù)制的選擇性壓力的理解。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Sara A. M. Holec, Jisoo Lee, Abby Oehler, et al. The E46K mutation modulates α-synuclein prion replication in transgenic mice, PLOS Pathogens (2022). DOI:10.1371/journal.ppat.1010956