心肌炎是一種可能發(fā)生在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）治療的癌癥患者身上的并發(fā)癥。雖然這種不良事件很罕見(jiàn)---影響不到1%的接受這種免疫療法的患者--但死亡率卻接近50%。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)范德堡大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員確定了這種致命的心肌炎的發(fā)病機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2022年11月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis”。

這些作者發(fā)現(xiàn)識(shí)別心臟抗原α肌球蛋白（α-myosin）的T細(xì)胞是導(dǎo)致這種并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)制，這為確定可以識(shí)別高?；颊叩纳飿?biāo)志物并為他們制定醫(yī)療策略以耐受免疫檢查點(diǎn)抑制劑設(shè)定了框架。

論文共同通訊作者、范德堡大學(xué)范德比爾特英格拉姆癌癥中心的Justin Balko博士說(shuō)，“2016年，我們的研究小組首次描述了兩名接受這種免疫療法的黑色素瘤患者患上了心肌炎，并進(jìn)行了一些早期研究，將心臟中T細(xì)胞的活性與這種并發(fā)癥聯(lián)系起來(lái)，相關(guān)結(jié)果當(dāng)時(shí)發(fā)表在NEJM期刊上（NEJM, 2016, doi:10.1056/NEJMoa1609214）。隨后，與來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的諾貝爾獎(jiǎng)得主James P. Allison博士合作，我們幫助確定了一種小鼠模型的特征，該模型似乎重現(xiàn)了我們?cè)诨颊呱砩嫌^察到的情況，相關(guān)結(jié)果于2020年發(fā)表在Cancer Discovery期刊上（Cancer Discovery, 2020, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0856）。利用相同的小鼠模型，與范德堡大學(xué)腫瘤學(xué)者Douglas Johnson博士和論文共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校的Javid Moslehi博士一起，我們能夠確定這種并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)制---重要的是，將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到患者身上。這一發(fā)現(xiàn)代表了使這些通常有效的免疫療法在患者中更加安全的下一個(gè)重要步驟?！?/p>

這些作者從三名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后患有嚴(yán)重心肌炎的患者身上獲得了心臟樣本和外周血。他們?cè)谛∈竽Ｐ椭兄噩F(xiàn)了免疫療法相關(guān)的心肌炎后，對(duì)這些樣本進(jìn)行了分析。他們對(duì)小鼠模型中心肌炎期間侵入心臟的T細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)序以重建它們的受體，然后針對(duì)肽對(duì)這些T細(xì)胞受體進(jìn)行篩選，以確定它們的特異性。在確定了特異性肽后，他們分析了人類(lèi)樣本，發(fā)現(xiàn)這三名患者的T細(xì)胞對(duì)這種相同的抗原來(lái)源---一種叫做α肌球蛋白的蛋白---有反應(yīng)性，該蛋白只在心臟和骨骼肌中表達(dá)。

心肌中的免疫浸潤(rùn)不因性別而異。圖片來(lái)自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05432-3。

論文第一作者、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目學(xué)生Margaret Axelrod博士說(shuō)，“將我們的發(fā)現(xiàn)從小鼠模型擴(kuò)展到人類(lèi)患者是我們研究的一個(gè)關(guān)鍵部分。這些結(jié)果表明，擁有一種小鼠模型是多么有用，在這種模型中你可以有一個(gè)初步的發(fā)現(xiàn)，并利用它來(lái)了解有關(guān)人類(lèi)疾病的一些情況。我們的數(shù)據(jù)顯示，在這種免疫療法相關(guān)的心肌炎患者中，α肌球蛋白是一種與疾病相關(guān)的自身抗原。我們希望對(duì)這種常常是致命的并發(fā)癥的這種機(jī)制理解能夠?yàn)槭姑庖忒煼▽?duì)患者更安全鋪平道路?！?/p>

臨床醫(yī)生目前對(duì)一些患者發(fā)生免疫療法相關(guān)心肌炎的原因還沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí)。雖然早期使用類(lèi)固醇治療可以提高生存機(jī)會(huì)，但仍需要更有效的治療方法。這項(xiàng)新的研究首次確定了α肌球蛋白在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的心臟并發(fā)癥機(jī)制中的作用。它也是首批確定人類(lèi)免疫療法毒性的候選自身抗原的研究之一。

Balko說(shuō)，“雖然自體活性T細(xì)胞是許多免疫療法毒性的潛在機(jī)制，但將這種毒副作用追溯到特定的T細(xì)胞受體（通常對(duì)每名患者都是獨(dú)特的）和抗原來(lái)源（從人體內(nèi)數(shù)萬(wàn)到數(shù)十萬(wàn)的潛在抗原中獲?。┦且豁?xiàng)艱巨的任務(wù)?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Margaret L. Axelrod et al. T?cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05432-3.