近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Psychiatry上題為“Fyn nanoclustering requires switching to an open conformation and is enhanced by FTLD-Tau biomolecular condensates”的研究報告中，來自昆士蘭大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，清理細(xì)胞中的“蛋白質(zhì)團塊”（protein clumps）或能預(yù)防某些類別的癡呆癥的發(fā)生。

文章中，研究者表示，此前他們重點分析了額顳葉癡呆癥（frontotemporal dementia）中名為Fyn的酶類與Tau蛋白之間的關(guān)聯(lián)，F(xiàn)yn對于機體學(xué)習(xí)和記憶非常重要，當(dāng)其被固定在突觸內(nèi)時會變得高度活躍，而突觸是連接神經(jīng)元細(xì)胞之間的樞紐，也是神經(jīng)元交流所發(fā)生的位點。如今利用超分辨率顯微鏡技術(shù)，研究人員就能實時分析這些酶類是如何在活體神經(jīng)元中發(fā)生隨機移動的。

研究者指出，當(dāng)這些酶類處于活性狀態(tài)下時，在其重新折疊并分散開始其循環(huán)之前，其會轉(zhuǎn)變成為一種開放的結(jié)構(gòu)（好像盛開的花朵一樣），且會減緩其移動速度，并組合在一起形成聚集物或蛋白質(zhì)團塊。當(dāng)其需要完成一個動作時，F(xiàn)yn酶就會減緩速度并聚集在突觸位點從而開啟其功能。在正常情況下，這一過程在神經(jīng)元之間的突觸位點會自然發(fā)生數(shù)千次，其也是維持神經(jīng)元交流的必要條件，而這或許就是學(xué)習(xí)和記憶發(fā)生的基礎(chǔ)。

研究者Frederic Meunier解釋道，為了讓學(xué)習(xí)和記憶發(fā)生，F(xiàn)yn需要形成這些動態(tài)集群，但如果你要以任何方式來改變你這種平衡的話，所形成的的動態(tài)集群就會太少或太多，這樣機體就會出現(xiàn)病理學(xué)問題。這項研究基于研究人員此前的成果，此前他們發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白會影響記憶功能中的一個關(guān)鍵機制，利用超分辨率顯微鏡進行分析后，研究者指出，在額顳葉癡呆癥中，當(dāng)神經(jīng)元暴露于突變的Tau版本中時，F(xiàn)yn酶類簇就會加劇從而引起一種微弱的連鎖反應(yīng)。

清理“毒性”蛋白質(zhì)團塊或能有效預(yù)防人類癡呆癥的發(fā)生。

圖片來源：Molecular Psychiatry (2022). DOI:10.1038/s41380-022-01825-y

如今來自全球各地的很多實驗室都相繼研究表明，F(xiàn)yn和Tau之間的關(guān)聯(lián)對于不同形式癡呆癥的進展非常重要，包括阿爾茲海默病和額顳葉癡呆癥等，然而，引起這些病理學(xué)相互作用背后的精確分子機制，研究人員也并不清楚。重要的是，這種Tau蛋白突變體會有更高的可能性形成所謂的生物分子凝聚體，即細(xì)胞內(nèi)的一種小型凝膠樣的液滴，一些蛋白質(zhì)會在特定狀況下趨向于自發(fā)聚集，從而形成類似于水溶液中溢出的液滴，而Tau蛋白就是其中的一種蛋白質(zhì)；如果在神經(jīng)元突觸位點形成的話，這些Tau蛋白液滴就會為Fyn分子形成一種完美的陷阱，并促使其保持不動同時還能使其更長時間地保持聚集和激活。

研究者Martínez-Mármol博士表示，這就好像一張蜘蛛網(wǎng)，正常情況下，F(xiàn)yn能停止和移動，移動和停止，在額顳葉癡呆癥中，F(xiàn)yn則會停止地更多，因為其會被卡在這種凝膠樣的結(jié)構(gòu)中，因此，Tau蛋白液滴就會在突觸位點吸引額外的Fyn蛋白。這種Tau生物分子凝聚體或許就是逆轉(zhuǎn)這種毒性連鎖反應(yīng)的關(guān)鍵；研究者認(rèn)為其或許有望作為未來新型療法的靶點來幫助重新建立正常的Fyn聚集動態(tài)特性，從理論上來講，攻擊毒性Tau生物分子凝聚體的形成或許就能預(yù)防癡呆癥的發(fā)生。

綜上，本文研究結(jié)果表明了Fyn蛋白會在封閉和開放的構(gòu)象之間交替進行，而在其開放狀態(tài)下其具有一定的酶類活性和聚集特性；此外，F(xiàn)yn的致病性固定化或許依賴于P301L Tau蛋白所形成的生物分子凝聚體的能力，因此這就強調(diào)了液相分離在控制納米聚集話以及下游細(xì)胞內(nèi)信號事件中的重要性。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Martínez-Mármol, R., Small, C., Jiang, A. et al. Fyn nanoclustering requires switching to an open conformation and is enhanced by FTLD-Tau biomolecular condensates. Mol Psychiatry(2022). doi：10.1038/s41380-022-01825-y