2022年11月09日訊 /生物谷BIOON/ --諾華（Novartis）近日在2022年美國心臟協(xié)會科學年會(AHA 2022)上公布了siRNA降膽固醇藥物Leqvio（inclisiran）ORION-3試驗（NCT03060577）的結果。ORION-3是2期ORION-1試驗的開放標簽、非隨機、擴展試驗，評估了Leqvio的長期安全性和有效性。該試驗在233例患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD，約1210患者年）或伴有ASCVD風險當量的患者中開展，這些患者盡管接受最大耐受劑量他的汀類藥物治療，但低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平仍然很高。

Leqvio是第一款也是唯一一款用于降低LDL-C（壞膽固醇）的小干擾RNA（siRNA）療法，該藥通過皮下注射給藥，在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次，一年只需注射2次。與市面上的降膽固醇療法相比，Leqvio可顯著提高長期依從性。

會上公布的結果顯示，在研究4年期間，作為他汀類藥物的補充療法，Leqvio有效且持續(xù)地降低了LDL-C：接受Leqvio治療的患者，從基線（ORION-1試驗的第1天）到第210天LDL-C平均降低47.5%（95%Cl:-50.69，-44.27），通過每年2次給藥，4年期間LDL-C的時間平均降低（time-averaged reduction）為44.2%。

目前的證據(jù)表明，升高的LDL-C是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）最容易改變的危險因素之一；然而，盡管廣泛使用他汀類藥物，五分之四的患者沒有達到指南推薦的LDL-C目標。會上公布的數(shù)據(jù)顯示，在ORION-3試驗整個過程中的任何時間點，約80%的Leqvio治療患者LDL-C水平達到＜70mg/dL。

ORION-3試驗提供了迄今為止Leqvio研究中最長的安全隨訪。經(jīng)過4年的治療，Leqvio耐受性良好，安全性與之前18個月3期LDL-C降低研究一致。最常見的藥物相關治療期不良事件（TEAE）為一般性疾病和注射部位反應，大多數(shù)為輕度至中度，與之前的研究一致。

除了在AHA科學會議上展現(xiàn)的ORION-3試驗數(shù)據(jù)之外，11月4日在《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）上發(fā)表的題為“Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of Phase III trials”的3期ORION試驗的綜合探索性安全性分析，為Leqvio增加了越來越多的安全性證據(jù)。

倫敦帝國理工學院公共衛(wèi)生和初級保健系公共衛(wèi)生教授、帝國理工大學NHS信托基金名譽心臟病顧問Kausik Ray表示：“我們在治療4年后的患者身上看到的結果表明，Leqvio耐受性良好，可以幫助患者降低LDL-C，同時保持和持續(xù)穩(wěn)定其水平。當前，仍然有太多的患者正在努力達到LDL-C目標水平。通過每年2次維持劑量方案提供持續(xù)降低LDL-C的療法，可能是ASCVD治療的一個轉折點。”

根據(jù)與RNAi療法的領導者Alnylam制藥公司簽訂的許可和合作協(xié)議，諾華獲得了開發(fā)、制造和商業(yè)化Leqvio的全球權利。截至目前，Leqvio已在全球60多個國家獲得批準，包括美國和歐盟國家。在美國，Leqvio適應癥為：作為飲食控制和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療需要額外降低LDL-C水平的臨床動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者。

在歐盟，Leqvio適應癥為：作為飲食控制的一種輔助手段，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，具體為：（1）Leqvio聯(lián)合他汀類藥物或他汀類藥物和其他降脂療法，用于治療接受最大耐受劑量他汀類藥物無法達到LDL-C治療目標的患者；（2）Leqvio聯(lián)合其他降脂療法，用于治療他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌癥的患者。

值得一提的是，Leqvio是全球第一個也是唯一一個小干擾RNA（siRNA）降膽固醇（LDL-C）療法。該藥活性成分為inclisran，這是一種首創(chuàng)的siRNA，具有一種新的作用機制，通過RNA干擾（RNAi）作用，強效、持久地降低患有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、伴有ASCVD風險當量、雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者的LDL-C水平。這些疾病是心臟病發(fā)作、中風的主要驅動因素，并可能最終導致患者死亡。

動脈粥樣硬化與脂質隨時間的積累相對應，主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在動脈內壁堆積。動脈粥樣硬化斑塊的意外破裂可導致動脈粥樣硬化性心血管事件，如心臟病發(fā)作或卒中。ASCVD占所有心血管疾病死亡的85%以上。ASCVD是歐盟的首要死亡原因，美國的ASCVD負擔比任何其他慢性病都大。ASCVD風險當量對應于可導致ASCVD事件相似風險的病癥（如糖尿病、雜合子家族性高膽固醇血癥）。

盡管廣泛使用他汀類藥物，80%的高危患者達不到指南推薦的LDL-C目標。臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受最大耐受劑量他汀類藥物治療但LDL-C升高的患者中， Leqvio與安慰劑相比可將LDL-C水平有效且持續(xù)降低52%，且安全性與安慰劑相似。通過獨特的一年2次給藥方案，Leqvio可以無縫地融入患者的定期醫(yī)療訪問，改善依從性，提高患者預后。

inclisiran是siRNA類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調節(jié)LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現(xiàn)降低LDL-C水平。

截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發(fā)揮作用。（生物谷Bioon.com）

原文出處：New long-term Leqvio (inclisiran) data from Novartis show sustained efficacy and safety over four years