CAR-T細胞療法，將T細胞從病人身上分離出來，通過基因工程改造使其殺死腫瘤細胞。目前，CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中展現(xiàn)了強大的效果，F(xiàn)DA也已批準了幾款CAR-T細胞療法上市。

然而，要讓患者廣泛接受這種療法，還需要解決許多挑戰(zhàn)。CAR-T細胞來自患者自身這一特性，帶來了復雜的制造流程，導致了諸9如高成本、周期長、產(chǎn)品質(zhì)量不一致等問題。此外，這種定制CAR-T細胞的療效也受到了T細胞衰竭的限制。

異基因CAR-T，也就是所謂的“通用型CAR-T”，是解決上述挑戰(zhàn)的一種有潛力的方法。這些T細胞來自健康的捐獻者，而非癌癥患者自身。這有助于降低成本、避免治療延誤、增加產(chǎn)品一致性，并擴大CAR-T細胞療法的可及性。

然而，通用型CAR-T細胞療法的發(fā)展同樣存在一些障礙，包括可能發(fā)生的危及生命的移植物抗宿主病（GvHD），以及宿主免疫系統(tǒng)對輸入的CAR-T細胞的排斥。此外，對于T細胞惡性腫瘤的治療而言，由于CAR-T細胞與惡性T細胞共同表達靶抗原，可能導致自我殺傷（自殺和自相殘殺）。

近日，“CAR-T之父”、賓夕法尼亞大學的 Carl June 教授在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Off-the-shelf CAR T cells to treat cancer 的文章，評述了北恒生物聯(lián)合浙江大學黃河教授團隊所做的一項通用型CAR-T細胞療法治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1期臨床試驗成果。

Carl June 教授表示，這篇激動人心的論文報道了首個完成的靶向CD7的異基因CAR-T細胞療法的1期臨床實驗。該療法通過多種基因修飾增強了抗腫瘤活性，抵抗CAR-T細胞自相殘殺、移植物抗宿主病（GvHD）和免疫排斥。這項研究說明了通用型CAR-T細胞療法在治療T細胞惡性腫瘤方面的潛力。為了優(yōu)化抗癌療效和持久性，有必要進行進一步研究，朝著可普遍獲取的現(xiàn)貨通用型CAR-T細胞療法邁進。

這項通用型CAR-T細胞治療1期臨床試驗結(jié)果于2022年9月23日發(fā)表于 Cell Research 期刊，論文通訊作者為浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院黃河教授、胡永仙教授、王東睿研究員、北恒生物任江濤博士。

該研究首次報道了使用健康供體來源的CD7靶向的異基因CAR-T細胞治療CD7陽性T細胞淋巴瘤的1期臨床試驗。研究結(jié)果顯示，異基因CAR-T細胞療法（RD13-01）治療CD7陽性腫瘤表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和有效性。

T細胞淋巴瘤，是一種高度侵襲性的血液腫瘤，這類腫瘤可以通過血液在全身活動并進入機體各個組織。因此，T細胞淋巴瘤患者通常預后不良，其病情進展迅速且容易發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移，5年總生存率低于20%。迄今為止，對于T細胞淋巴瘤，除了常規(guī)化療或造血干細胞移植（HSCT）外，沒有其他有效治療方法。因此，迫切需要開發(fā)針對這類疾病的新療法。

技術(shù)進步使得制造異基因“通用型”CAR-T細胞成為可能。黃河教授團隊也使用CD19/CD22雙靶向異基因CAR-T細胞成功治療了6例r/r B-ALL患者，該細胞表現(xiàn)出可控的安全性和突出的抗白血病功能。然而，CAR-T細胞自相殘殺、移植物抗宿主?。℅vHD）和來自宿主T細胞和NK細胞的免疫排斥仍然是影響異基因CAR-T治療有效性的主要障礙。

在這項最新研究中，研究團隊展示了RD13-01 CAR-T細胞的臨床前和1期臨床評估結(jié)果。RD13-01是一種健康供者來源的CD7靶向異基因CAR-T細胞，其特殊設(shè)計增強了CAR-T細胞的治療持久性和治療效力。

CD7是一種跨膜糖蛋白，在超過95%的急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）和T細胞淋巴瘤中表達，使其成為T細胞惡性腫瘤的一個有吸引力的靶點。但是CD7在大多數(shù)正常T細胞上也有表達，因此CD7敲除或阻斷CD7表達是防止CAR-T細胞自相殘殺的必要條件。

RD13-01 CAR-T細胞的臨床前評估結(jié)果

研究團隊設(shè)計的RD13-01 CAR-T細胞，使用CRISPR-Cas9基因編技術(shù)敲除了CD7、T細胞受體（TCR）和人類白細胞抗原（HLA）II類，并引入NK細胞抑制受體（NKi）和常見的細胞因子受體γ鏈（γc）。這些特殊設(shè)計使得這些異體CAR-T細胞避免自相殘殺、GvHD和來自宿主T細胞和NK細胞的免疫排斥。

RD13-01 CAR-T細胞的設(shè)計原理圖

研究團隊在這項1期臨床試驗（NCT04538599）中測試了RD13-01 CAR-T細胞的臨床安全性、有效性和藥代動力學。這也是第一個報道的CD7靶向異基因CAR-T細胞的人體臨床研究。

研究團隊招募了12名患者（11名患有T細胞白血病/淋巴瘤，1名患有CD7陽性急性髓系白血?。?/span>，所有患者均達到預定終點，其中11例進入療效評估。在這些接受了RD13-01 CAR-T細胞治療的患者中，未觀察到劑量限制毒性、GvHD、免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性或嚴重的細胞因子釋放綜合征（≥3級）。

RD13-01 CAR-T細胞治療的1期臨床流程

臨床試驗結(jié)果顯示：治療28天后81.8%的患者（9/11）出現(xiàn)客觀緩解，完全緩解率為63.6%（7/11，包括CD7陽性急性髓系白血病患者）。其中3例患者接受了異基因造血干細胞移植。中位隨訪時間為10.5個月，4例患者仍處于完全緩解狀態(tài)。在幾例患者中觀察到巨細胞病毒（CMV）和/或EB病毒（EBV）活化，其中1例死于EBV相關(guān)的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，患者在輸注RD13-01 CAR-T細胞后檢測到CD7陰性正常T細胞的擴增。

RD13-01 CAR-T細胞治療具有良好的安全性和有效性

總而言之，這是通用型CD7-CAR-T細胞療法的首次人體、單臂、劑量遞增的1期臨床試驗，并證明了其在復發(fā)性、難治性血液惡性腫瘤患者中的安全性和高反應(yīng)率。這項研究為未來的通用型CAR-T細胞設(shè)計和臨床應(yīng)用提供了基本依據(jù)，有必要進行進一步的2期臨床試驗，以評估更大規(guī)模的長期安全性和有效性。