2022年10月25日訊 /生物谷BIOON/ --Minerva Neurosciences是一家專注于開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病療法的生物制藥公司。近日，該公司宣布，收到了來自美國食品和藥物管理局（FDA）的一封拒絕受理通知書（refusal-to-file letter，RFL）。該通知書與roluperidone（MIN-101）的新藥上市申請（NDA）有關。FDA表示，該公司可以要求舉行A類（Type A）會議，討論RFL的內(nèi)容。

2022年8月，Minerva向FDA提交了roluperidone（劑量64mg）的新藥上市申請（NDA）：該藥是一種口服小分子化合物，是5羥色胺2A（5-HT2A）受體、σ2(sigma-2)受體、α1A(alpha-1A)腎上腺素能受體的拮抗劑，用于治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

雖然精神分裂癥的陽性癥狀通?？梢酝ㄟ^抗精神病藥物得到很好的控制，但陰性癥狀往往是疾病的主要負擔。在美國，目前尚未批準治療精神分裂癥陰性癥狀的療法。roluperidone可能代表了精神分裂癥陰性癥狀的一種新治療選擇。

roluperidone NDA得到了2項3期臨床研究（MIN-101C03，MIN-101C07）的結(jié)果支持。2項研究采用了相同的設計：均為全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在有精神分裂癥中度至重度陰性癥狀和穩(wěn)定陽性癥狀的患者中開展，評估了roluperidone（2種劑量：32mg，64mg）的療效和安全性。

MIN-101C03研究結(jié)果顯示：治療12周后，roluperidone在減少精神分裂癥陰性癥狀方面優(yōu)于安慰劑。在主要療效分析中，根據(jù)陽性和陰性綜合征量表（PANSS）五角結(jié)構模型陰性評分（PSM）測量，64mg劑量roluperidone治療使精神分裂癥陰性癥狀在統(tǒng)計學上顯著減少（p≤0.0036）。對PANSS Marder陰性癥狀因子評分（NSFS）從基線到第12周的變化進行的事后分析也表明，64mg roluperidone組與安慰劑組的差異具有統(tǒng)計學意義（p≤0.001)。雙盲（DB）期12周后，在多個次要/探索性療效分析中，也觀察到64mg roluperidone相對于安慰劑的統(tǒng)計學顯著改善。在24周開放標簽（OL）期間，NSFS也有進一步改善。

MIN-101C07研究也證明了roluperidone優(yōu)于安慰劑。盡管roluperidone與安慰劑相比，NSFS從基線到第12周的變化在主要分析時（意向治療[ITT]）略失統(tǒng)計學顯著性（p≤0.064），但結(jié)果數(shù)值上64mg roluperidone更優(yōu)。此外，對改良意向治療（mITT）人群的分析（mITT數(shù)據(jù)集排除了一個臨床試驗點的數(shù)據(jù)，該試驗點招募的17名患者的結(jié)果不可信）表明，與安慰劑相比，64mg roluperidone在NSFS方面有名義上的統(tǒng)計學顯著改善（p≤0.044)。此外，在ITT和mITT人群中，早在第4周和第8周，64mg roluperidone與安慰劑相比，NSFS相對基線就觀察到統(tǒng)計學顯著改善（未調(diào)整）。PSP總分（衡量職業(yè)和社會技能的關鍵次要終點）在ITT群體（p≤0.021）和mITT群體（p≤0.017）中均達到統(tǒng)計學意義。在40周開放標簽（OL）期間，NSFS和PSP總分也有進一步改善。

精神分裂癥（schizophrenia）是一種慢性、嚴重、使人衰弱的精神疾病，其特征是思維、感知、情感、語言、自我意識和行為的扭曲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，精神分裂癥影響全球2000萬人。據(jù)估計，在確診為精神分裂癥的患者中，69%有陰性癥狀，至少42%有明顯的陰性癥狀。

陰性癥狀會導致精神分裂癥患者退出社會，變得冷漠或無法完成任務或感到快樂。陰性癥狀的特征在于5種結(jié)構：情感遲鈍、失語、意志消沉、快感缺失和社交障礙。陰性癥狀是精神分裂癥患者功能結(jié)果不佳的主要原因，也可能是超高風險青少年可能發(fā)展為全面精神分裂癥的主要原因之一。

雖然精神分裂癥的陽性癥狀通?？梢酝ㄟ^抗精神病藥物得到很好的控制，但陰性癥狀往往是疾病的主要負擔，并且由于職業(yè)和社交技能受損導致殘疾，可能會影響患者的生活質(zhì)量。目前，在美國還沒有獲批治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物。

roluperidone是一種小分子化合物，具有一種新穎而獨特的作用機制，已被證明能夠阻斷5羥色胺（5-HT）受體、sigma(σ)受體、alpha(α)腎上腺素能受體，這些受體都參與調(diào)節(jié)重要的大腦功能，包括情緒、認知、睡眠和焦慮。目前，roluperidone正被開發(fā)用于治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

roluperidone旨在避免直接阻斷多巴胺能受體（第一代和第二代抗精神病藥物的關鍵藥理靶點），同時保持阻斷5-羥色胺受體的特定亞型5-HT2A受體（第二代抗精神病藥物的一個額外關鍵靶點）以及其他藥理靶點（sigma-2(σ2)受體和腎上腺素能α1A）。

roluperidone能夠阻斷5-HT2A受體。當5-HT2A受體被阻斷時，精神分裂癥的某些癥狀，如幻覺、妄想、躁動、思維和運動障礙，以及與抗精神病治療相關的副作用可以被最小化。此外，阻斷5-HT2A可促進慢波睡眠，這是精神分裂癥患者經(jīng)常出現(xiàn)的睡眠階段。

roluperidone還能夠阻斷sigma(σ)受體的特定亞型σ2，該亞型涉及運動控制、精神病癥狀控制以及學習和記憶。阻斷σ2受體，以及阻斷alpha(α)腎上腺素能受體亞型α1A，并在較小程度上阻斷α1B，也會增加大腦神經(jīng)元中的鈣水平，從而改善記憶力。臨床前研究結(jié)果提供了roluperidone對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（“BDNF”）影響的證據(jù)，該因子與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)保護、突觸調(diào)節(jié)、學習和記憶有關。

Minerva認為，基于科學支持的創(chuàng)新作用機制，roluperidone有潛力解決精神分裂癥患者群體中未滿足的醫(yī)療需求，包括陰性癥狀和認知障礙，而不會產(chǎn)生現(xiàn)有治療的副作用。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Minerva Neurosciences Receives Refusal to File Letter from FDA for its New Drug Application for Roluperidone for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia