2022年10月20日訊 /生物谷BIOON/ --渤健（Biogen）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已將tofersen新藥申請（NDA）的審查期延長三個月。tofersen是一種反義寡核苷酸藥物，用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者。更新后的《處方藥申報者付費法案》(PDUFA)目標日期為2023年4月25日。

ALS是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，平均生存期為癥狀出現(xiàn)后3-5年。最常見的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一種罕見的ALS基因型，在全球約168000名患者中占比為2%。目前，還沒有針對ALS的基因靶向治療方案。

FDA于2022年7月在加速審批程序下受理了tofersen NDA并給予優(yōu)先審查。作為正在進行的審查的一部分，渤健提交了對FDA信息請求的回復，F(xiàn)DA認為這是對申請的重大修訂，需要額外的審查時間。

渤健全球安全與監(jiān)管科學主管、臨時研發(fā)主管Priya Singhal表示：“我們致力于提供機構(gòu)完成tofersen審查所需的任何細節(jié)。隨著審查的繼續(xù)，渤健將維持tofersen的早期獲藥計劃（EAP）?！盓AP能夠保障患者在tofersen獲得商業(yè)許可之前免費獲得該藥物。

SOD1突變型ALS（圖片來源于NEJM文獻——PMID: 36129998）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種罕見的、進行性和致命的神經(jīng)退行性疾病，會導致大腦和脊髓中負責控制自主肌肉運動的運動神經(jīng)元丟失。ALS患者會經(jīng)歷肌肉無力和萎縮，由于逐漸失去移動、說話、進食和最終呼吸的能力，導致其失去獨立性。ALS患者的平均預期壽命為癥狀出現(xiàn)后3-5年。

ALS涉及多個基因?；驒z測有助于確定一個人的ALS是否與基因突變有關，即使在沒有疾病家族史的個體中也是如此。目前，還沒有針對ALS的基因靶向治療方案。在全球約168000名ALS患者中，SOD1基因突變型ALS（（SOD1-ALS）約占2%。SOD1-ALS患者的預期壽命差異很大，一些患者存活時間不足一年。

tofersen是一種反義藥物，目前正在評估其對SOD1-ALS的潛在治療作用。tofersen與SOD1 mRNA結(jié)合，允許其被RNase-H降解，從而減少SOD1蛋白的合成。渤健通過與Ionis Pharma的合作開發(fā)及許可協(xié)議，獲得了tofersen的許可。

除了VALOR開放標簽擴展（OLE）研究外，渤健也正在開展3期ATLAS研究，評估在攜帶SOD1基因突變、有疾病活動生物標志物證據(jù)的癥狀前患者中啟動tofersen治療是否能夠延遲臨床發(fā)病。

tofersen作用機制（圖片來源于NEJM文獻——PMID: 36129998）

VALOR是一項為期6個月的隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究，旨在評估tofersen（100mg）在SOD1突變相關ALS成人患者中的療效、安全性和耐受性、藥效學和生物標志物效應。該研究中，共有108例患者被隨機分配：tofersen 100mg組（n=72）、安慰劑組（n=36）。開放標簽擴展（OLE）研究在已完成VALOR研究的患者開展。在108例患者中，有95例參加了正在進行的OLE研究。在分析時，所有患者都有機會進行至少12個月的隨訪，tofersen的中位暴露時間約為20個月（范圍：1-34個月）。

VALOR研究的主要終點是從基線到第28周ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）總分的變化。次要終點包括腦脊液（CSF）中SOD1蛋白總濃度、血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、慢肺活量、16塊肌肉的手持式測力計的變化。

VALOR和OLE研究的詳細結(jié)果已于2022年9月發(fā)表于國際頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM），詳見：Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS。

正如之前在2021年10月報告的那樣，VALOR研究沒有達到主要終點。然而，在多個次要終點和探索終點觀察到疾病進展減少的趨勢。合并的VALOR研究和OLE研究的12個月數(shù)據(jù)，其中臨床分析調(diào)整了神經(jīng)絲水平作為基線時疾病進展率的標志物，結(jié)果顯示：早期開始使用toversen治療，SOD1蛋白（靶標參與的標志物）和神經(jīng)絲（神經(jīng)變性的標志物）持續(xù)下降，減緩了臨床功能、呼吸功能、力量、生活質(zhì)量的下降。

在12個月數(shù)據(jù)中，VALOR和OLE研究中接受tofersen治療的患者中，最常見的不良事件（AE）是程序性疼痛、頭痛、手臂或腿部疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多數(shù)AE的嚴重程度為輕度至中度。在VALOR和OLE研究中接受tofersen治療的患者中，6.7%報告了嚴重神經(jīng)系統(tǒng)事件，包括脊髓炎、化學性或無菌性腦膜炎、神經(jīng)根炎、顱內(nèi)壓升高和視神經(jīng)乳頭水腫。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Biogen Announces FDA’s 3-Month Extension of Review Period for the New Drug Application for Tofersen