治愈癌癥，是無數(shù)醫(yī)學(xué)家和醫(yī)生的目標(biāo)。得益于醫(yī)學(xué)進步，各種癌癥的預(yù)后和患者生存期都在向好發(fā)展，但治愈癌癥似乎仍是“天方夜譚”。

然而，在今年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項研究中，12名直腸癌患者在接受一款新藥治療后，腫瘤奇跡般地全部消失了！

究竟是什么藥，有如此神奇的療效？

僅用6周，多數(shù)患者癌細胞消失

在這項二期臨床試驗中，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究團隊每3周給予患者一次500mg的多塔利單抗，持續(xù)6個月，用于治療12名錯配修復(fù)缺陷（dMMR）型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者。

經(jīng)過12周的用藥后，12名受試者的腫瘤全部實現(xiàn)了臨床完全緩解。MRI、FDG-PET掃描、內(nèi)窺鏡等檢查均顯示，12名患者的腫瘤都完全消失了。

研究團隊原本還計劃使用藥物聯(lián)合放療和手術(shù)的治療方法，但他們沒有想到，單靠藥物就達到了如此神奇的效果。研究團隊認(rèn)為，這12名患者無需接受后續(xù)的放療和手術(shù)，他們也因此無法獲得病理緩解的數(shù)據(jù)。

更令人驚喜的是，藥物起效非?？?，81%的患者在使用藥物9周內(nèi)癥狀消失，多數(shù)患者早在開始治療6周后就沒有證據(jù)表明存在活腫瘤細胞。在用藥3個月后，內(nèi)窺鏡檢查顯示5名患者獲得完全緩解。

研究團隊報告說，治療期間和后續(xù)隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)任何疾病進展和復(fù)發(fā)的情況，也沒有出現(xiàn)Ⅲ級（未造成損害，或有輕微損害但不需要任何處理即可完全康復(fù)）或更高級別的不良事件。

多塔利單抗，究竟是什么藥？

多塔利單抗由英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，2021年4月被美國FDA批準(zhǔn)上市，首先用于治療子宮內(nèi)膜癌。同年8月，多塔利單抗獲批新的適應(yīng)癥，用于治療存在錯配修復(fù)缺陷的復(fù)發(fā)性或晚期實體瘤患者。

多塔利單抗屬于PD-1抑制劑，這是新型抗癌藥物的代表，也是當(dāng)下最火熱的抗癌藥物之一。目前國內(nèi)外已有十余款相關(guān)藥物上市，大名鼎鼎的默沙東“K藥”（帕博麗珠單抗）、百時美施貴寶“O藥”（納武利尤單抗）、羅氏“T藥”（阿特珠單抗）都屬于PD-1抑制劑。

已經(jīng)上市的幾款常見PD-1抑制劑，覆蓋的適應(yīng)癥包括胃癌、肝癌、（非）小細胞肺癌、尿路上皮癌、淋巴癌、頭頸鱗癌等多個癌種，其中適應(yīng)癥范圍最廣的“K藥”已經(jīng)獲批用于治療14種以上的癌癥。

PD-1抑制劑的藥理作用是什么？為何能夠成為當(dāng)下最火熱的抗癌藥之一？

PD-1即程序性細胞死亡蛋白1，是免疫檢查點的一種。免疫檢查點與癌細胞的表面蛋白結(jié)合，會抑制免疫系統(tǒng)中T細胞對腫瘤的殺傷力。因此，抑制PD-1就能減少免疫檢查點與癌細胞結(jié)合，從而恢復(fù)T細胞對腫瘤的殺傷力。

傳統(tǒng)的化療通過血液循環(huán)將抗癌有效成分送到全身，這難免會對體內(nèi)的正常細胞和組織造成損傷。相比于化療的“全面打擊”，作為靶向藥的PD-1抑制劑可以有效激活人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)自己去攻擊癌細胞，減少了對正常細胞和組織的“無差別傷害”。

小心！“神藥”也有副作用

但值得注意的是，PD-1類藥物同樣具有副作用，“減少”也不代表對正常組織和細胞完全沒有傷害。

國內(nèi)首個獲批上市的PD-1抑制劑“O藥”就曾報告嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)，包括上呼吸道感染、腹瀉、發(fā)熱、甲狀腺功能障礙等。

2017年2月，美國FDA批準(zhǔn)“O藥”用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，但隨后報告有14名患者死于癌癥進展外的原因，其中4名死于肺炎或因“O藥”引起的心血管衰竭。

《自然綜述·臨床腫瘤學(xué)》(Nature Reviews Clinical Oncology) 2019年發(fā)表的一篇綜述指出，約10%的患者接受PD-1類藥物治療后會發(fā)生Ⅲ級及以上的免疫相關(guān)不良事件（irAEs），其中疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹等許多癥狀的發(fā)生率在5%到20%之間。

在專門針對中國患者的研究方面，《科學(xué)報告》（Scientific Reports）2020年發(fā)表的一篇文獻對141名接受PD-1類藥物聯(lián)合治療的中國患者進行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)這些患者出現(xiàn)了Ⅰ到Ⅴ級所有等級的不良反應(yīng)，其中最高等級Ⅴ級不良反應(yīng)的發(fā)生率達20.9%，44名患者因不良反應(yīng)停止用藥，8名患者因相關(guān)不良反應(yīng)去世。

這些都足以說明，PD-1抑制劑的不良反應(yīng)非常復(fù)雜，現(xiàn)階段研究對此仍未有系統(tǒng)、全面的認(rèn)識。而在臨床上，對不良反應(yīng)的預(yù)防和消除也尚缺乏系統(tǒng)性的方案。

不可否認(rèn)的是，以PD-1抑制劑為代表的腫瘤靶向藥是人類抗癌研究路上的重要進展，但副作用同樣不可忽視。如何開發(fā)出更加有效，也更加溫和、對人體副作用更小的抗癌藥，還有待眾多科學(xué)家共同努力。

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