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一切為了人民健康—我們這十年|我國胃癌外科治療相關臨床研究近10年進展及未來方向

 果凍715 2022-10-12 發(fā)布于江蘇






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季加孚教授

【引用本文】季加孚,季    科. 我國胃癌外科治療相關臨床研究近10年進展及未來方向[J]. 中國實用外科雜志,2022,42(10):1081-1083,1091.

一切為了人民健康——我們這十年


我國胃癌外科治療相關臨床研究近10年
進展及未來方向

季加孚,季    科
中國實用外科雜志,2022,42(10):1081-1083,1091
 摘要 

近10年,隨著我國胃癌早期診斷比例增高、規(guī)范化診療水平提升以及多項高質量的臨床研究結果發(fā)布,胃癌治療模式發(fā)生了改變,整體預后得到改善。臨床研究的熱點主要聚焦于手術方式的改變和發(fā)展,其中最活躍的是腹腔鏡技術。在CLASS系列研究成果的推動下,我國腹腔鏡胃癌手術開展例數(shù)呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。圍手術期化療在進展期胃癌治療中的地位已得到肯定,同時隨著免疫治療相關研究的重大突破,晚期胃癌病人也得到了前所未有的獲益。個體化、精細化的治療模式是我國胃癌診治的特色,也是未來發(fā)展的趨勢。

基金項目:國家自然科學基金聯(lián)合基金重點項目(No.U20A20371)

作者單位:北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胃腸腫瘤中心  惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室 ,北京 100142

通信作者:季加孚,E-mail:jijiafu@hsc.pku.edu.cn

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(IARC)2020年數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果顯示,我國每年新發(fā)胃癌約為48萬例,死亡病例約為37萬例,胃癌診療工作仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)[1]。雖然目前胃癌治療仍是以手術為主的綜合治療模式,但近年來隨著部分高質量的臨床研究開展及結果的公布,胃癌臨床治療指南不斷更迭,治療理念也發(fā)生了改變。新輔助治療、免疫治療以及臨床轉化治療成為胃癌治療領域的熱點,構建了胃癌臨床研究的新格局。

        我國胃癌的外科治療已達到了國際一流水平。自1995年7月我國在國際臨床試驗平臺注冊了第一項多中心、前瞻性的胃癌臨床研究,隨后越來越多的臨床醫(yī)生投入其中,多項多中心臨床研究在國內逐步開展,尤其是近10年,更是結合我國胃癌病人特點,針對臨床問題獨立設計并發(fā)起一系列臨床研究,在國際舞臺占有一席之地。根據(jù)Clinical Trails.gov數(shù)據(jù)統(tǒng)計,截至2022年9月,我國注冊的胃腫瘤相關的臨床研究共712項,其中2012—2022年與胃癌外科治療相關的臨床研究項目達261項[2]。本文對近10年我國胃癌外科領域的研究進展進行梳理總結,并展望未來發(fā)展趨勢。
1    胃癌的外科治療

1.1    早期胃癌的外科治療    中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果顯示,2014—2016年我國88 340例胃癌病人中早期胃癌占比為19.5%,并在逐年提升[3]。由于早期胃癌存在淋巴結轉移的可能,發(fā)生率為5.7%~19.5%,故外科手術治療仍然是其重要治療方式[3]。早期胃癌的外科手術以保留功能胃切除術(function preserving gastrectomy,F(xiàn)PG)為主,其特點就是在保證根治性的基礎上,盡可能保留胃的解剖結構和生理功能,以提高病人長期生活質量。目前,F(xiàn)PG的主要術式包括近端胃切除術(proximal gastrectomy,PG)和保留幽門的胃切除術(pylorus-preserving gastrectomy,PPG)。PG相關的主要臨床問題是術后經(jīng)常出現(xiàn)反流癥狀,從而引起反流性食管炎。設計理想的PG消化道重建方式是目前的研究熱點。北京大學腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤中心于2019年開展了一項前瞻性、單中心、Ⅲ期隨機對照試驗,即根治性PG雙通道吻合與食管殘胃吻合的對比研究。納入了64例行根治性PG的胃癌病人,初步數(shù)據(jù)顯示,雙通道吻合的手術安全性和預后[3年總體生存率(OS)]不劣于食管殘胃吻合;而且,雙通道吻合組的胃癌病人術后反流發(fā)生率更低(33.3% vs. 88.9%,P<0.001),病人術后主觀感受和生活質量也明顯更優(yōu)[4]。這一結果為制定合理的診療規(guī)范提供了循證醫(yī)學證據(jù)。目前,F(xiàn)PG仍存在很多爭議點,主要是相對于胃癌D2根治術的胃切除、淋巴結清掃范圍的縮小是否可以保證腫瘤治療的根治效果。因此,明確早期胃癌相關的淋巴結轉移特點或許可以為開展FPG提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。國內已有中心正在開展有關胃癌前哨淋巴結活檢和早期胃癌FPG的臨床研究,這也將成為未來的研究熱點。

1.2    進展期胃癌的外科治療    手術依然是胃癌唯一能夠治愈的治療方式,尤其是對于進展期胃癌病人。隨著胃癌D2根治術在全國的推廣和普及,近年來臨床熱點主要聚焦于手術方式的改變和發(fā)展,其中最活躍的是腹腔鏡技術[5]。中國腹腔鏡胃腸外科研究組(CLASS研究者)開展了一系列多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究。最早開展的CLASS-01研究對比了腹腔鏡遠端胃切除術與開放手術治療局部進展期胃癌的手術安全性及腫瘤學療效。其結果表明,兩組的手術并發(fā)癥發(fā)生率(15.2% vs. 12.9%)、3年OS(83.1% vs. 85.2%)和3年無病生存率(76.5% vs. 77.8%)差異均無統(tǒng)計學意義[6-7]。這一研究結果作為Ⅰ級證據(jù)被《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)臨床實踐指南:胃癌2020.V2》和第6版日本《胃癌治療指南》采納。之后的CLASS-02研究進一步對比腹腔鏡全胃切除術與開放手術在治療cⅠ期胃體、胃底和食管胃結合部腺癌的手術安全性。結果顯示,兩組在術中、術后30 d并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義[8]。CLASS-04研究探索腹腔鏡手術對于局部進展期胃上部癌行保留脾臟No.10淋巴結清掃的臨床療效,結果表明,由大中心的經(jīng)驗豐富團隊可安全實施該術式[9]。在CLASS系列研究成果的推動下,我國腹腔鏡胃癌手術開展例數(shù)呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。根據(jù)中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示,進展期胃癌的腹腔鏡手術比例已經(jīng)由2014年的27%上升至目前的50%以上,在早期胃癌中甚至>70%[10]。腹腔鏡手術已經(jīng)成為國內主要胃癌治療中心的主流手術方式。

1.3    胃癌微創(chuàng)外科的延續(xù)發(fā)展    隨著微創(chuàng)外科的技術理念越來越精準化,手術操作的平臺和輔助技術也在不斷地革新。

1.3.1    機器人胃癌手術    機器人輔助胃癌根治術最初始于2002年。2020年,我國的一項隨機對照研究結果證實,機器人輔助胃癌手術的安全性和腫瘤學療效優(yōu)于腹腔鏡手術,主要體現(xiàn)在術后恢復快、術后并發(fā)癥發(fā)生率低(9.2% vs. 17.6%,P=0.039)[11]?!稒C器人胃癌切除術后完全腔內消化道重建中國專家共識(2021版)》的推出更是為胃癌消化道重建的規(guī)范化提供了指導建議。

1.3.2    熒光腹腔鏡胃癌手術    D2淋巴結清掃作為胃癌根治術的重要環(huán)節(jié)之一,直接決定了手術整體的成功和胃癌病人的預后。既往,術中淋巴結的判斷主要依靠肉眼觀察,對于臨床經(jīng)驗不足的術者可能存在識別差、準確性低的問題。熒光顯影劑與近紅外光成像技術實現(xiàn)了術中熒光實時導航,更好解決了淋巴結定位精準性的問題。福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院開展的一項臨床研究結果證實了吲哚菁綠(indocyanine Green,ICG)熒光示蹤劑可以提高胃癌手術淋巴結清掃數(shù)量和準確性,并不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率[12]。河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院團隊通過一項回顧性研究進一步對比納米碳和ICG兩種示蹤劑對于機器人輔助根治性遠端胃切除術淋巴結清掃的作用,結果顯示,納米碳組的淋巴結清掃數(shù)目和準確性顯著優(yōu)于ICG組和對照組(P= 0.004)[13]。目前該類技術的攻關熱點仍然在于解決顯影特異性不足的問題。

2    胃癌的圍手術期治療 
基于MAGIC 和FNCLCC/FFCD 9703研究,圍手術期化療成為大部分歐洲國家局部進展期的標準治療策略[14]。而在過去很長一段時間,亞洲的胃癌圍手術期化療臨床研究屢屢受挫。直至2012年,北京大學腫瘤醫(yī)院作為研究者發(fā)起了一項隨機、三臂、多中心Ⅲ期試驗(RESOLVE研究),入組1094例胃癌病人,隨訪結果顯示,圍手術期SOX方案化療組較術后輔助化療組的R0切除率、D2淋巴結清掃率及3年無病生存率(DFS)均顯著提高,腫瘤復發(fā)風險降低了23%;針對我國胃癌病人,術后輔助化療SOX方案不劣于CapOX方案[15]。其研究結果奠定了我國進展期胃癌新輔助治療模式的里程碑,并被中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南作為Ⅰ級證據(jù)納入推薦,為胃癌圍手術期治療方案的選擇提供了“中國證據(jù)”。

        雖然圍手術期化療在進展期胃癌治療中的地位已得到肯定,但對于不同群體和藥物的選擇仍是目前的研究熱點。隨著胃癌分子分型的細化,靶向治療和免疫治療相關的臨床研究已逐步開展,其結果的公布使得圍手術期的治療藥物選擇愈發(fā)多元化,不同群體的病人也從中獲益,提供了高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。CheckMate-649研究結果顯示,對于綜合陽性評分(CPS)≥5的進展期胃癌及食管胃結合部腺癌病人,納武利尤單克隆抗體聯(lián)合化療較單純化療的總生存時間和無進展生存時間均顯著延長,而對于CPS評分≥1的病人并未觀察到免疫治療帶來的生存獲益[16]?;谏鲜鼋Y果,納武利尤單克隆抗體于2021年在我國作為首個程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑獲批用于一線治療晚期胃癌或轉移性胃癌、食管胃結合部腺癌或食管腺癌。但在真實世界中如何精準界定獲益群體值得進一步探索。多指標聯(lián)合的預測模型有可能得到更高的預測效能。此外,多項多中心、隨機對照Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗正在探索圍手術期免疫治療聯(lián)合化療的價值和優(yōu)勢,例如HLX10-006-GCneo、Keynote585、SHR-1701-Ⅲ-308、NCT04354662等研究。期待后續(xù)更多高質量的多中心臨床研究公布在我國人群中免疫藥物療效與安全性數(shù)據(jù)。

3    胃癌的轉化治療
伴隨免疫治療相關研究的重大突破,晚期胃癌病人群體也得到了前所未有的獲益。與單獨化療藥物相比,抗PD-1藥物聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌或食管胃結合部腺癌病人的OS和PFS明顯提高[17];與PD-1單克隆抗體相比,抗PD-1和抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)的雙抗結合可以表現(xiàn)更高的反應率,但安全性有待進一步明確。2022年 ,美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)發(fā)布了AK104聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或食管胃結合部腺癌Ⅰb/Ⅱ期臨床研究的最新結果顯示,截至2021年12月,共入組98例胃癌病人,客觀緩解率(ORR)達到68.1%,疾病控制率(DCR)高達92.3%,整體人群的中位無進展生存時間為7.2個月,中位總體生存時間為17.08個月,相比化療和PD-1單克隆抗體顯示出生存獲益的優(yōu)勢。同時,≥Ⅲ級藥物相關性不良反應的發(fā)生率為62.5%,藥物相關性嚴重不良反應的發(fā)生率為41.7%。4、6、10、15 mg/kg各劑量組之間的不良事件差異無統(tǒng)計學意義,未發(fā)現(xiàn)新的安全信號?;谀壳阿馼/Ⅱ期臨床研究良好的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)支撐,雙靶點抑制劑或許能夠為晚期胃癌病人帶來更優(yōu)的治療方案選擇[18]。目前,AK104聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或食管胃結合部腺癌Ⅲ期研究正在進行中。
4    我國胃癌臨床研究的遠期展望
根據(jù)國際癌癥研究機構2020年數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示,全球范圍內新發(fā)胃癌例數(shù)>100萬例,死亡例數(shù)約77萬例,而我國新發(fā)胃癌病人占全球總數(shù)43.9%[1]??梢?,我國的胃癌診治水平將影響全世界對于胃癌的診療、防控水平。近10年,隨著我國多個大型高質量臨床研究結果發(fā)布于世界權威學術平臺和期刊,全球胃癌診療領域越來越多地出現(xiàn)了“中國聲音”。個體化、精細化的治療模式是我國胃癌診治的特色,也一定是發(fā)展趨勢。

        我國胃癌外科臨床研究雖已取得長足進步,但仍然有很多問題值得思考:(1)關于臨床研究的方向。高質量的臨床研究開展一定離不開真實世界的臨床數(shù)據(jù)收集、分析。我國臨床數(shù)據(jù)資源面臨分散化、碎片化、透明度低等問題,加之國內目前缺少專業(yè)的臨床研究設計、論證培訓組織,導致整體數(shù)據(jù)資料不完整、均質性較差,制約了臨床研究的完成和結果的產(chǎn)出。將胃癌數(shù)據(jù)的收集、管理與人工智能有機結合,實現(xiàn)數(shù)據(jù)庫與病歷系統(tǒng)實時對接,統(tǒng)一化提取并處理臨床信息轉化成臨床研究可用的有效數(shù)據(jù)應該是實現(xiàn)多中心合作的突破點。(2)關于胃癌外科的方向。多學科融合發(fā)展一定是我國未來胃癌治療領域的必經(jīng)之路。應用人工智能自動化數(shù)據(jù)特征算法,將臨床影像學特征轉化成空間數(shù)據(jù),用于胃癌淋巴結、腹膜轉移等診斷,解決傳統(tǒng)影像學診斷依靠臨床醫(yī)生經(jīng)驗判斷的不足,提高診斷準確性;通過結合人工智能、預測復發(fā)風險從而制定個體化的藥物治療,減少術中腫瘤潛在暴露,提高手術治愈率;通過建立新型藥敏模型,進一步精準篩選出特定藥物敏感的病人群體。

        我國人群基數(shù)大、樣本量豐富等國情特點有利于開展前瞻性臨床研究,優(yōu)勢鮮明,未來發(fā)展空間廣闊。根據(jù)實際條件,科學嚴謹?shù)卦O計研究目標并長期規(guī)劃發(fā)展,同時胃腸外科醫(yī)師也需要不斷地思考和學習前沿知識、多學科合作,我國胃癌臨床研究一定能掀起新一輪技術革命。

參考文獻

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(2022-09-10 收稿)

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