摘要：

危重疾病常常并發(fā)急性腎損傷( AKI )。在嚴(yán)重AKI患者中，腎臟替代治療( renal replacement therapy，RRT )用于糾正代謝功能障礙和容量過負(fù)荷等問題，直至腎功能恢復(fù)。這篇綜述旨在提供關(guān)于RRT處方和為危重患者提供了關(guān)鍵方面的更新。最近完成的試驗加強(qiáng)了關(guān)于幾種RRT實踐的證據(jù)基礎(chǔ)，最明顯的是RRT開始的時間和持續(xù)治療的抗凝。但仍然需要更好的證據(jù)來闡明治療的幾個方面，包括超濾的最佳目標(biāo)以及RRT撤離和中止的有效策略。

關(guān)鍵詞：急性腎損傷，腎臟替代治療，重癥監(jiān)護(hù)病房，臨床試驗

介紹

急性腎損傷( acute kidney injury，AKI )是危重癥患者常見的并發(fā)癥，接受體外腎臟替代治療( RRT )的AKI患者占絕大多數(shù)。因此，在重癥監(jiān)護(hù)病房( ICU )的臨床醫(yī)生有義務(wù)對何時行RRT有一個深入的了解，并了解其處方的細(xì)微差別。本文將對AKI危重患者RRT的處方和提供相關(guān)的關(guān)鍵因素進(jìn)行最新綜述。在可能的情況下，重點將是自上次在重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)中審查這一專題以來出現(xiàn)的知識。

啟動RRT的時間

在AKI的設(shè)置中，RRT治療最具有爭議和臨床不確定性的一個方面是患者的選擇和啟動的最佳情況。假設(shè)RRT符合治療的總體目標(biāo)，對于容易被RRT (例如，難治性高鉀血癥、代謝性酸中毒或容量超負(fù)荷)控制的AKI相關(guān)并發(fā)癥的患者，啟動RRT的決定是明確的。然而，當(dāng)嚴(yán)重的AKI不受這種緊迫性的影響時，RRT的作用就不那么清楚了。2016年發(fā)表的兩項臨床試驗提供了關(guān)于這個問題的新知識，但有不同的答案。早期透析與延遲透析在重癥監(jiān)護(hù)病房試驗( IDEAL-ICU )中招募了488名與膿毒性休克相關(guān)的嚴(yán)重AKI患者，并且沒有啟動RRT的緊急指征。與延遲48小時啟動RRT相比，早期啟動RRT的戰(zhàn)略并沒有降低90天的死亡率，也沒有影響其他重要的臨床結(jié)果。

多國標(biāo)準(zhǔn)對比加速腎替代治療急性腎損傷試驗( STARRT-AKI )招募了3019名參與者，以測試在AKI 2-3期且無緊急RRT指征的危重患者中，立即啟動RRT是否能改善患者的預(yù)后。STARRT-AKI還要求臨床醫(yī)生排除他們?nèi)狈εR床等同的患者。實際上，這意味著，如果臨床醫(yī)生強(qiáng)烈認(rèn)為立即進(jìn)行RRT是強(qiáng)制的，或者腎臟即將恢復(fù)，因此推遲RRT是必要的，這可能會引發(fā)患者被排除在外。加速策略要求在達(dá)到完全資格后12小時內(nèi)啟動RRT。在標(biāo)準(zhǔn)策略中，除非出現(xiàn)緊急指征(即嚴(yán)重的AKI并發(fā)癥，包括高鉀血癥、代謝性酸中毒和由于容量超負(fù)荷引起的嚴(yán)重缺氧)，或者如果AKI在隨機(jī)分組后72小時持續(xù)，否則不考慮RRT。接受加速策略的RRT患者從符合資格標(biāo)準(zhǔn)開始接受RRT的中位數(shù)為6 h，而接受標(biāo)準(zhǔn)策略的患者從符合資格標(biāo)準(zhǔn)開始接受RRT的中位數(shù)為31 h；標(biāo)準(zhǔn)策略中38 %的患者未接受RRT主要是由于腎功能恢復(fù)。關(guān)于90天全因死亡率的主要結(jié)果，加速策略沒有任何優(yōu)勢；然而，從隨機(jī)化開始的90天，分配到加速策略的患者經(jīng)歷了更高的持續(xù)RRT依賴的可能性。表1提供了近期臨床試驗的詳細(xì)總結(jié)，比較了早期與延遲RRT啟動策略（詳見Table 1）。

生物標(biāo)志物在預(yù)測RRT啟動中的潛在作用

在AKIKI、IDEAL-ICU和STARRT-AKI試驗的延遲組中，即使是最嚴(yán)重的AKI患者，其腎臟自發(fā)恢復(fù)的頻率也相對較高。理想情況下，所有納入這些試驗的患者實際上肯定會進(jìn)展到RRT，并通過各種容易獲得的工具來增強(qiáng)預(yù)后。

新的AKI生物標(biāo)志物具有預(yù)測AKI進(jìn)程的理論潛力，特別是預(yù)測持續(xù)嚴(yán)重AKI的可能性和接受R RT的可能性。

對包括13種不同生物標(biāo)記物和15000多名患者在內(nèi)的63項研究進(jìn)行的薈萃分析得出結(jié)論，一些生物標(biāo)記物對患有AKI的重癥患者的未來RRT啟動有合理的預(yù)測，但證據(jù)的強(qiáng)度不足以指導(dǎo)常規(guī)臨床實踐中的決策。尿和血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白( NGAL )的受試者工作曲線下面積( AUROC )分別為0.720 ( 95 %置信區(qū)間(CI )) 0.638 ~ 0.803和0.755 ( 0.706 ~ 0.803 )，血肌酐和胱抑素C的AUROC分別為0.764 ( 0.732 ~ 0.796 )和0.768 ( 0.729 ~ 0.807 )。尿液生物標(biāo)志物白細(xì)胞介素( IL)-18、胱抑素C、金屬蛋白酶組織抑制劑-2 (TIMP-2 )和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7 ( IGFBP7 )的合并AUROC分別為0.668 ( 0.606~0.729 )、0.722 ( 0.575~0.868 )和0.857 (0.789 ~ 0.925)。一些限制因素是關(guān)于最佳截斷值的不確定性、對單一測量的依賴、測量時間的差異以及潛在并發(fā)癥的混淆。此外，一些研究并未顯示出比臨床模型更好的預(yù)測性能。

最近的一項研究證實，尿C-C基序趨化因子配體14(CCL14)是一種晚期AKI患者的有希望的預(yù)后標(biāo)志物。在331例AKI 2或3期患者中，CCL14預(yù)測發(fā)生持續(xù)性嚴(yán)重AKI，定義為3期AKI持續(xù)72 h或達(dá)到3期AKI后接受RRT或死亡，受試者工作曲線下面積為0.83 ( 95 % CI 0.78-0.87)。較高的CCL14濃度也與90天內(nèi)RRT啟動或死亡的復(fù)合終點風(fēng)險增加相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)在另一個隊列中得到了外部驗證。在最近的薈萃分析中，對固定劑量呋塞米的反應(yīng)，也被稱為呋塞米壓力測試( FST )，在預(yù)測AKI患者未來接受RRT時，表現(xiàn)出與CCL14相似的性能特征。雖然CCL14和FST在指導(dǎo)臨床決策方面的確切作用仍有待確定，但它們有望成為新的工具，可納入未來的RCT，通過使更有可能經(jīng)歷不利結(jié)果的患者豐富試驗隊列，測試RRT啟動策略(以及AKI患者的其他候選治療方法)。

RRT模式選擇

ICU常用的體外RRT方法包括間歇性血液透析( IHD )、連續(xù)性RRT ( CRRT )和各種混合療法，廣泛歸類為持續(xù)低效透析( SLED )。SLED通常使用常規(guī)透析機(jī)進(jìn)行。SLED的遞送沒有統(tǒng)一的方法，不同中心的SLED在治療時間和頻率、血液流速、透析液流速、濾器大小和特性以及溶質(zhì)清除方式等方面存在差異。急性腹膜透析( PD )也用于一些ICU中。雖然2002年的一項單中心試驗( N=70 )發(fā)現(xiàn)與CRRT相比，PD治療的膿毒癥AKI患者的死亡率增加，但最近的證據(jù)表明，PD治療的重癥AKI患者與CRRT或IHD治療的患者具有相似的存活率。表2總結(jié)了ICU中使用的不同RRT模式的特點（詳見Table 2）。

沒有明確的證據(jù)表明，任何特定的RRT莫斯對AKI危重患者的生存和腎功能恢復(fù)有好處。因此，RRT模式應(yīng)繼續(xù)被認(rèn)為是補(bǔ)充療法，根據(jù)患者的具體情況，并根據(jù)當(dāng)?shù)氐馁Y源、專長和培訓(xùn)來選擇模式。支持CRRT優(yōu)于IHD的一個核心論點是，在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者中，它提供了更低的超濾率和更低的滲透轉(zhuǎn)移率，理論上降低了與RRT相關(guān)的血流動力學(xué)不穩(wěn)定 ( HIRRT )的可能性。對于啟動RRT的患者，顱內(nèi)壓升高或暴發(fā)性肝衰竭，IHD導(dǎo)致的快速滲透轉(zhuǎn)移會加重腦水腫，并進(jìn)一步增加顱內(nèi)壓，使CRRT在這些環(huán)境中成為一個潛在的安全選擇。當(dāng)嚴(yán)重液體超負(fù)荷或持續(xù)高液體攝入的患者需要大量超濾時，CRRT也可能是首選。應(yīng)該指出的是，本地可用性總是會影響RRT模式的選擇。例如，在某些醫(yī)院，IHD可能是唯一可用的模式，因此即使對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者也是如此。在某些情況下，即使在血流動力學(xué)受損的患者中，常規(guī)IHD也可能受到青睞。這在需要快速清除時尤其重要，例如在嚴(yán)重高鉀血癥或可透析的毒素中毒的情況下。間歇模式如IHD和SLED可能在患者準(zhǔn)備好進(jìn)行活動時更受歡迎，這可以通過減少接受RRT的時間來促進(jìn)。

最近的腎臟疾?。焊纳迫蚪Y(jié)果(KDIGO)關(guān)于急性腎臟損傷的爭議會議表明，一旦血管升壓支持已經(jīng)停止，顱內(nèi)高壓得到緩解，液體平衡得到控制，就可以考慮從CRRT轉(zhuǎn)向間歇模式。這種方法的目的是最大限度地減少患者過渡到間歇性RRT后透析中低血壓及其不良后遺癥的風(fēng)險。在加拿大的一項單中心研究中，從CRRT過渡到初始間歇性RRT治療中，50%的患者并發(fā)傳統(tǒng)透析中的低血壓。

與RRT相關(guān)的血流動力學(xué)不穩(wěn)定

不同的RRT模式對HIRRT的相對影響及其后果尚未得到很好的確定。據(jù)報道，在ICU (即10 - 70 %的IHD治療; 19-43 %的CRRT治療)中使用的所有體外RRT模式中，HIRRT通常發(fā)生在重癥患者中。HIRRT與死亡率增加有關(guān)，并可能破壞腎臟修復(fù)，阻礙腎臟恢復(fù)。

低血容量和隨后由于超濾和快速滲透壓變化導(dǎo)致的前負(fù)荷減少是HIRRT的主要機(jī)制。獨立于超濾而發(fā)生的心肌頓抑在門診HD人群中很常見，最近也被證明在IHD和CRRT的AKI患者中也發(fā)生這種情況。2018年對減輕危重患者HIRRT干預(yù)措施的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，一些證據(jù)支持對接受間歇性RRT治療的患者使用低透析液溫度和較高透析液鈉濃度或鈉分布。兩項小規(guī)模試驗顯示了預(yù)先給予高滲的白蛋白對IHD和SLED患者的血流動力學(xué)益處?，F(xiàn)在需要足夠的試驗來確定減輕HIRRT的干預(yù)措施的有效性。表3報告了在體外RRT的各種模式中減輕HIRRT的潛在干預(yù)措施（詳見Table 3）。

溶質(zhì)清除模式

體外溶質(zhì)清除可以通過彌散(透析)、對流(過濾)、吸附或它們的某種組合來實現(xiàn)。彌散清除率與血液和透析液之間的濃度梯度成正比，與物質(zhì)的分子大小成反比。相比之下，對流清除是通過水的運動來實現(xiàn)的，它將分子拖到血液濾過膜上，只要它們不超過毛孔的大小或明顯的蛋白質(zhì)結(jié)合。吸附是指分子與固體介質(zhì)的結(jié)合，以達(dá)到從血液中清除的目的。

與彌散相比，對流能夠清除中等分子量的尿毒癥毒素，如β2 -微球蛋白，在終末期腎病中積累和介導(dǎo)并發(fā)癥。盡管這些分子可能影響先天免疫系統(tǒng)，但其與在AKI中的積累有關(guān)的病理生理學(xué)意義尚不清楚。除了清除AKI造成的累積物質(zhì)外，體外清除已成為一種策略，通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)或通過消除有害產(chǎn)物如細(xì)菌內(nèi)毒素來減輕急性疾病的嚴(yán)重程度。然而，關(guān)于高容量血液濾過( > 35mL/Kg/h)顯著降低炎癥介質(zhì)循環(huán)水平的能力存在矛盾的數(shù)據(jù)。雖然一些試驗報告使用血液過濾降低了對血管加壓藥的需求，但尚不清楚這是通過免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)的，還是通過高容量置換液的熱效應(yīng)介導(dǎo)的。盡管在有限的證據(jù)體內(nèi)，可用的試驗沒有顯示出與血液透析相比，使用血液濾過，無論是以連續(xù)或間歇性RRT的形式患者結(jié)果的顯著差異。

對于接受CRRT的AKI患者，可以將吸附與擴(kuò)散和對流相結(jié)合。CRRT血液濾器已被開發(fā)出來，其配備的膜具有優(yōu)先吸附細(xì)胞因子和內(nèi)毒素(Oxiris、Baxter、Deerfield、IL)的吸附特性。盡管沒有充分動力的試驗關(guān)注患者的結(jié)果，但探索性試驗表明細(xì)胞因子和內(nèi)毒素水平的降低類似于使用獨立藥盒所達(dá)到的水平?？傮w而言，專用吸附設(shè)備以及具有吸附特性的改進(jìn)型CRRT過濾器的證據(jù)仍然很少。

腎臟替代治療的強(qiáng)度

VA - NIH ATN和RENAL試驗證明，與低強(qiáng)度清除相比，強(qiáng)化小溶質(zhì)清除的非優(yōu)越性。在這些試驗的低強(qiáng)度指導(dǎo)下，20-25 mL/kg/h的治療劑量已成為CRRT的治療標(biāo)準(zhǔn)。對于接受間歇模式的患者，以隔日Kt/V ( K代表透析器尿素清除率,為透析持續(xù)時間, V為尿素分布容積) > 1.2為標(biāo)準(zhǔn)。尚不清楚這些推薦劑量是否是RRT劑量的最佳設(shè)定點。較低強(qiáng)度的RRT，從治療開始或達(dá)到代謝控制后，也可產(chǎn)生類似可接受的結(jié)果。此外，急性RRT設(shè)置的充分性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了尿素清除的范圍，還反映在其他方面，包括實現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡。

（未完待續(xù)）