科學家稱上述現(xiàn)象為“強迫性覓糖行為”，在自然界則表現(xiàn)為：動物在明知有可能出現(xiàn)不利結(jié)果或危險的情況下，仍選擇尋覓或攝入高能量食物。那么，為什么胖子們會出現(xiàn)這種強迫行為呢？

來自浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學系的周煜東/沈逸團隊，在《自然·神經(jīng)科學》上就該強迫行為的神經(jīng)機制發(fā)表重磅研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，相比于正常飲食小鼠，高脂飲食（HFD）小鼠不懼電擊危險，頑強覓糖的行為更加頻繁。這主要是由于HFD促進大腦小膠質(zhì)細胞的增殖并激活，導致前部丘腦室旁核（aPVT）炎癥，進而使大腦在面對危險時，覓食決策中樞神經(jīng)異常興奮。于是，aPVT的代謝性炎癥使其忽視危險信號，導致小鼠們食欲越來越大，進入惡性循環(huán)[1]。

該研究為HFD促進強迫性覓糖行為提供了重要神經(jīng)學機制。

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眾所周知，不管是人類還是動物，都偏愛高能量食物[2]?？茖W家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：過度攝入HFD會導致強迫性覓食行為[3, 4]。然而，其神經(jīng)適應性反應機制尚不清楚。于是，研究組在斯金納箱中對比了正常飲食和HFD小鼠的強迫性覓糖行為（圖1）。

在此箱中，首先訓練小鼠通過按壓杠桿可獲得糖水獎勵，建立“操作性條件反射”，記錄每30分鐘內(nèi)的杠桿按壓次數(shù)。隨后，通過提示性閃燈伴足部電擊，以建立“恐懼性條件反射”——小鼠每次按壓杠桿都會有50%的可能性會出現(xiàn)閃燈條件性刺激，每5次的閃燈條件性刺激就會伴隨1次足部電擊。

圖1. 斯金納箱實驗方案流程圖

在訓練1周后，研究團隊發(fā)現(xiàn)閃燈條件性刺激會使正常飲食小鼠不敢按壓杠桿，然而，在HFD組，該刺激僅使小鼠杠桿按壓次數(shù)中度下降（圖2）。

圖2. 各組在無閃燈條件刺激及有刺激條件下的杠桿按壓次數(shù)

在有閃燈條件性刺激時，HFD小鼠對杠桿及托盤的探索時間相較于正常飲食組小鼠更長（圖3A），并且，它們幾乎在每次按壓杠桿后都有覓糖行為（圖3B）。

在訓練1周后，HFD組已被成功誘導出強迫性覓糖行為，且它們的體重快速增長，而HFD小鼠在無糖水試驗中的表現(xiàn)則與正常飲食組小鼠相同。這種在HFD小鼠身上出現(xiàn)的強迫性覓糖行為表明：日常過度脂肪飲食將導致動物更傾向于冒險以獲取更高能量的食物獎勵。

圖3. A: 小鼠探索托盤及杠桿時間；B: 小鼠“獲取糖水獎勵/按壓杠桿比例”

接著，研究團隊探索了HFD誘導的強迫性覓食行為的神經(jīng)機制。在強迫性覓糖行為測試后，他們發(fā)現(xiàn)HFD組小鼠的aPVT區(qū)域的神經(jīng)顯著激活（c-fos陽性）（圖4A，4B），而這個區(qū)域主要調(diào)控覓食行為[5-7]。而且，在aPVT中超過70%的激活細胞（c-fos陽性）同時也伴有CaMKIIα陽性（圖4C）。

圖4. A: 小鼠aPVT區(qū)域神經(jīng)激活情況（c-fos陽性）；B: 單位面積中神經(jīng)激活比例；C: CaMKIIα陽性細胞在c-fos陽性細胞中所占比例

隨后，他們發(fā)現(xiàn)，無論是正常飲食小鼠還是HFD組小鼠，僅僅按壓杠桿并不會引起aPVT CaMKIIα陽性神經(jīng)中Ca2+信號的變化。

然而，當一次杠桿按壓伴隨一次閃燈條件性刺激時，就會出現(xiàn)一次劇烈的Ca2+轉(zhuǎn)移信號，并且HFD組小鼠的Ca2+轉(zhuǎn)移信號明顯強于正常飲食組（圖5）。

更有趣的是，無論閃燈條件性刺激后是否伴隨足部電擊，aPVT中的Ca2+轉(zhuǎn)移信號形狀均未被顯著改變。以上結(jié)果說明：在HFD小鼠強迫性覓糖行為中，aPVT中的CaMKIIα陽性神經(jīng)僅對閃燈條件性刺激有特異性反應。

圖5. 各組不同條件下aPVT CaMKIIα陽性神經(jīng)Ca2+信號強度

為了確認aPVT中的CaMKIIα陽性神經(jīng)激活參與調(diào)控強迫性覓食行為，研究團隊采用光遺傳技術(shù)激活正常飲食小鼠aPVT CaMKIIα陽性神經(jīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)aPVT CaMKIIα陽性神經(jīng)被激活的小鼠（ChR2-on）杠桿按壓的次數(shù)明顯高于未被激活組小鼠（ChR2-off）（圖6A）。

反之，在使用CNO特異性抑制HFD小鼠的aPVT CaMKIIα陽性神經(jīng)后，其在閃燈條件性刺激下的杠桿按壓次數(shù)明顯低于未被抑制小鼠（圖6B）。這些結(jié)果表明：aPVT CaMKIIα陽性神經(jīng)的活性是決定小鼠強迫性覓糖行為的主要驅(qū)動因素。

圖6. aPVT CaMKII α陽性神經(jīng)在被激活或抑制狀態(tài)下小鼠按壓杠桿的次數(shù)

那么，HFD如何激活aPVT中CaMKIIα陽性神經(jīng)呢？

他們首先發(fā)現(xiàn)了HFD會引起aPVT中Iba-1陽性小膠質(zhì)細胞數(shù)量的顯著升高，說明HFD誘導了aPVT的炎癥。并且，這些Iba-1陽性小膠質(zhì)細胞與c-fos陽性CaMKIIα陽性神經(jīng)廣泛相接觸。

隨后，他們使用了PLX3397或抗-CSF-1抗體以抑制小膠質(zhì)細胞的增殖，發(fā)現(xiàn)HFD小鼠aPVT中的c-fos陽性神經(jīng)元興奮性被抑制，且強迫性覓糖行為隨之也被抑制。這些結(jié)果說明：HFD所誘導的aPVT中小膠質(zhì)細胞增生導致的炎癥，是小鼠強迫性攝食的主要原因。

總而言之，大腦aPVT炎癥所導致的覓食調(diào)控神經(jīng)細胞的異?；钴S，在強迫性覓食行為中具有關(guān)鍵作用。

從生物進化的視角來看，在食物短缺的情況下，HFD誘導的aPVT適應性反應對動物的生存非常重要；然而，在當今人類社會，發(fā)達國家及部分發(fā)展中國家食物普遍過剩的情況下，人類大腦仍舊保留著饑荒年代對高熱量食物的渴望，機體就會被強迫性覓食行為“劫持”而導致肥胖。由此可知，減少高脂飲食，絕對是阻止體重“滾雪球”的首要原則！

參考資料： 

1. Cheng, J., et al., Diet-induced inflammation in the anterior paraventricular thalamus induces compulsive sucrose-seeking. Nat Neurosci, 2022. 25(8): p. 1009-1013.

2. Small, D.M. and A.G. DiFeliceantonio, Processed foods and food reward. Science, 2019. 363(6425): p. 346-347.

3. Decarie-Spain, L., et al., Nucleus accumbens inflammation mediates anxiodepressive behavior and compulsive sucrose seeking elicited by saturated dietary fat. Mol Metab, 2018. 10: p. 1-13.

4. Johnson, P.M. and P.J. Kenny, Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats. Nat Neurosci, 2010. 13(5): p. 635-41.

5. Cheng, J., et al., Anterior Paraventricular Thalamus to Nucleus Accumbens Projection Is Involved in Feeding Behavior in a Novel Environment. Front Mol Neurosci, 2018. 11: p. 202.

6. Christoffel, D.J., et al., Input-specific modulation of murine nucleus accumbens differentially regulates hedonic feeding. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 2135.

7. Do-Monte, F.H., et al., Thalamic Regulation of Sucrose Seeking during Unexpected Reward Omission. Neuron, 2017. 94(2): p. 388-400 e4.