衰老的九大標志是基因不穩(wěn)定性、表觀遺傳變化、端粒損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)的喪失、營養(yǎng)感知能力受損、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞衰竭和細胞間通訊異常。在一項新的研究中，來自英國倫敦大學學院、牛津大學、美國加州大學圣地亞哥分校和意大利IRCCS的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可以減緩甚至阻止免疫細胞的自然衰老的新機制。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月15日在線發(fā)表在Nature Cell Biology期刊上，論文標題為“An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory”。

這些作者指出在體外細胞中的發(fā)現(xiàn)和在小鼠身上的驗證是“出乎意料的”，并相信利用這一機制可以延長免疫系統(tǒng)的壽命，讓人們活得更健康、更長久，而且對癌癥和癡呆等疾病具有臨床應(yīng)用價值。

論文通訊作者、倫敦大學學院醫(yī)學系榮譽教授Alessio Lanna博士在解釋這項研究時說，“免疫細胞一直處于高度警戒狀態(tài)，隨時準備與病原體作戰(zhàn)。為了變得有效，它們還必須在體內(nèi)堅持幾十年，但執(zhí)行這種終身保護的策略在很大程度上是未知的。在這項新的研究中，我們試圖找出在啟動針對抗原---由人體的免疫監(jiān)視機制識別的外來物質(zhì)---的免疫反應(yīng)時，存在哪些機制來賦予免疫系統(tǒng)細胞（稱為T細胞）長壽?！?/p>

為什么免疫系統(tǒng)會衰老

存在于所有細胞中的每條染色體的末端都含有稱為端粒的保護帽，即一個重復(fù)了數(shù)千次的特定DNA序列。端粒有兩個目的：第一，它保護染色體的編碼區(qū)，阻止它們遭受損傷；第二，它作為一種衰老時鐘，控制一個細胞可以進行的復(fù)制（也稱為分裂）的次數(shù)。

在T細胞（一種白細胞，也是一種免疫細胞）中，與大多數(shù)細胞一樣，端粒隨著每次后續(xù)的細胞分裂變得越來越短（端粒損傷）。一旦端粒達到極短的長度，細胞就會停止分裂并進入衰老--一種被免疫系統(tǒng)清理掉的過程，或者以一種改變的、功能失調(diào)的狀態(tài)持續(xù)存在下去。隨著免疫系統(tǒng)不再有效運作，這導(dǎo)致了慢性感染、癌癥和死亡的發(fā)生。端粒損傷已被描述為衰老的標志之一。

研究結(jié)果

在這項新的研究中，這些作者啟動了T細胞對一種微生物（外來感染）的免疫反應(yīng)。出乎意料的是，他們在胞外囊泡（促進細胞間交流的小顆粒）中觀察到兩種類型的白細胞之間的端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)。作為抗原呈遞細胞（APC）的B細胞、樹突細胞或巨噬細胞作為端粒供者將端粒提供給作為端粒受者的T細胞。在端粒轉(zhuǎn)移后，接受端粒的T細胞變得長壽，并擁有記憶和干細胞屬性，使它們能夠長期保護宿主免受致命的感染。

在沒有DNA合成的情況下端粒伸長。圖片來自Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00991-z。

端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)使某些端粒的延伸比端粒酶所施加的延伸多出約30倍。作為一種DNA合成酶，端粒酶致力于在干細胞、免疫系統(tǒng)的細胞中維護端粒，并在胎兒組織、生殖細胞和精子中發(fā)現(xiàn)。然而，它在其他細胞中不提供這種功能，導(dǎo)致了端粒損傷。即使在端粒酶自然活躍的免疫細胞中，持續(xù)的免疫反應(yīng)也會導(dǎo)致端粒酶逐漸失活，從而導(dǎo)致端?？s短，此時細胞停止分裂，并發(fā)生復(fù)制性衰老（replicative senescence）。

Lanna補充說，“免疫細胞之間的端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)為獲得諾貝爾獎的端粒酶發(fā)現(xiàn)提供了補充，并表明細胞有能力交換端粒，作為在端粒酶開始發(fā)揮作用之前調(diào)節(jié)染色體長度的一種方式。有可能僅僅通過轉(zhuǎn)移端粒就能減緩或治愈衰老?！?/p>

利用這種新機制

在發(fā)現(xiàn)這種新的抗衰老機制時，這些作者確定含有端粒的胞外囊泡可以從血液中提純，當加入T細胞時，在人類和小鼠的免疫系統(tǒng)中呈現(xiàn)抗衰老活性。

這些作者在體外的人類細胞和小鼠中發(fā)現(xiàn)純化的含端粒的胞外囊泡制劑可以單獨或與疫苗結(jié)合使用，這延長了T細胞的持久免疫保護，原則上可以避免重新接種的需要。

另外，端粒轉(zhuǎn)移反應(yīng)可以直接在細胞中得到提升。雖然還需要開展更多的研究，但是這些作者說，這說明了有可能針對免疫衰老和老化進行新形式的預(yù)防性治療。

Lanna總結(jié)說，“端粒生物學已經(jīng)被研究了40多年。幾十年來，端粒酶一直被認為是負責細胞中端粒延長和維護的唯一機制。我們的結(jié)果闡明了一種不需要端粒酶的不同機制是如何延長端粒并在端粒酶在細胞中仍然不活躍時發(fā)揮作用的?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1. Alessio Lanna et al. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory. Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00991-z.

2. New mechanism extends life of immune system
https:///news/2022-09-mechanism-life-immune.html