|
急性大血管閉塞(ELVO)約占急性缺血性卒中的30% - 40%，如不及時治療，3個月內可導致90%的功能喪失和20%的死亡率。血管內治療(EVT)是一種非常有效的治療方法，對ELVO的預后有顯著影響。根據高級的影像學研究，最近的DAWN和DEFUSE-3試驗將癥狀出現后的血管內治療窗口延長至24小時。然而，相當多的 ELVO 卒中患者在就診時由于大面積核心梗死不適合進行 EVT。此外，約 50% 接受 EVT 的患者盡管成功再通，但并未取得良好的結果，這主要是由于缺血半暗帶的快速進展。還應該認識到，盡管梗死面積大，一些患者仍能取得良好的結果，而盡管梗死面積小，一些患者仍會出現嚴重的殘疾。在這種模式下，識別與快速和慢速梗死生長相關的因素，并提供早期個體化治療來減緩缺血半暗帶進展是至關重要的。因此，創(chuàng)造性的診斷、治療以及理想的ELVO治療技術存在著巨大的潛力。 人們很早就知道，缺血性卒中患者在梗死進展和不可逆腦損傷發(fā)展中表現出不同的模式和時間，因為具有相似閉塞部位的患者存在顯著可變的核心梗死體積，與上次已知的良好時間無關。在此基礎上，提出了 ELVO 的直觀分類：1：快速進展（盡管早期出現 [再通 <6 小時]，但仍有大面積核心梗死的患者，可能是由于側支循環(huán)衰竭）；2：緩慢進展（可能由于側支循環(huán)穩(wěn)健，盡管晚期出現超過 6 小時至一天，但有核心梗死較小和缺血半暗帶較大的患者）（圖 1）。
圖 1 與急性缺血性卒中梗死進展相關的因素 梗死進展速度的潛在病理生理學和決定因素是復雜和多因素的，但累積的證據表明，低灌注組織中能量供應和能量需求之間的相互作用決定了梗死生長的速度。梗死生長和缺血耐受力的決定因素可以大致分為以下幾類:(1)組織相關因素，包括年齡、基線代謝需求和既往腦組織狀態(tài)，包括白質疾病或既往的血管損傷，以及應激下的細胞類型(灰質vs白質;神經元vs神經膠質組織)；(2) 血流相關因素，如側支循環(huán)狀態(tài)、影響側支完整性的既往合并癥如糖尿病或血管狹窄、灌注壓、血氧含量和缺血區(qū)域的腦水腫； (3) 閉塞相關因素，如閉塞部位、血管完全或部分閉塞和(4)個體變異，包括個體間(如與側支循環(huán)發(fā)展相關的遺傳因素、年齡和性別等人口統(tǒng)計學因素、病前血管危險因素和狹窄以及缺血條件)和個體內(如血管閉塞的位置和血壓變化)等可以調節(jié)梗死生長的速度的異質性?？紤]不同中樞神經系統(tǒng)成分(包括神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、卵形膠質細胞和內皮細胞)的不同缺血耐受性也很重要。這些成分中的每一種都可能受到缺血過程的不同影響，這可能對恢復和長期功能和認知結果產生影響。腦梗死生長模式 既往的研究表明，卒中后早期梗死的增長是可變的。對8只經股股大腦中動脈(MCA)閉塞的成年猴子進行彌散和灌注MRI，發(fā)現卒中后早期腦梗死組織的時空演變符合對數規(guī)律。然而，隨著梗死體積的增加，梗死生長速率降低，與線性模型相比，認為對數生長函數是更準確的梗死生長表示。然而，增長函數的斜率可能會根據不同因素的相互作用而有很大差異，例如側枝循環(huán)的穩(wěn)健性。在一個有趣的實驗中描述了側支循環(huán)狀態(tài)對梗死生長動態(tài)的影響，作者證明梗死生長函數在側支級別較高時呈現線性形狀，而在側枝級別較低時呈現對數形狀。最后，成功的血運重建可以在任何時間點改變方程。在51例M1 MCA閉塞后，癥狀出現的6小時內血管內再通成功的患者隊列中，根據發(fā)病到顯像時間將患者分為超急性期(<1.85小時)和急性期(≥1.85小時)。24 小時與基線成像的平均 Alberta 卒中計劃早期 CT 評分 (ASPECTS) 差異在超急性和急性患者之間為 2.7 VS 1.6 (p = 0.04)。作者得出結論，相對恒定的成像到再灌注時間與卒中后早期更大的梗死增長相關，表明在超急性期有更大的病變增長動態(tài)，支持在超急性缺血期的非線性梗死增長模式。流行病學：快速與緩慢進展者的發(fā)病率和患病率 雖然在符合EVT治療的患者中經?？紤]到梗死進展速度，但其發(fā)生率及其特征尚不明確。在血管內標志性試驗中，約40% - 46%的卒中后3 - 6小時內再灌注成功的患者沒有獲得良好的預后。這些患者是進展最快的患者，受益于盡可能早的血運重建。 緩慢進展的發(fā)生率也不確定，隨機試驗中前循環(huán)ELVO患者的發(fā)生率為≤30% 到 30%–50%。然而，這些估計僅基于較早時間窗選擇EVT的患者的數據。此外，研究梗死生長進展的臨床研究的一個重要局限性是缺乏區(qū)分卒中實際發(fā)作和已知的最后一次發(fā)病時間。大多數之前的研究都是基于最后已知正常的時間，這可能不是類卒中進展的實際缺血發(fā)作的真正替代。在 Rocha 等人的一項研究中，作者使用以下標準來定義在綜合卒中中心就診的急性卒中患者的緩慢和快速進展：快速進展：卒中發(fā)病后 0-6 小時早期缺血核心>70 mL；緩慢進展：卒中發(fā)作后延遲期（>6-24 小時）缺血核心≤30 mL 的患者。作者使用自動化 RAPID 軟件通過 CT 灌注測量缺血核心體積。在這項研究中，25% 的患者早期缺血核心>70 mL（快速進展），而 55% 的患者在延遲階段缺血核心≤30 mL（緩慢進展）。有趣的是，快速進展者是最常見的組(在3-4.5小時窗口)，而在延遲時期的 4.5 小時間隔內，緩慢進展者的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異。得出的結論是，快速進展者代表早期 4 名 ELVO 患者中的 1 名，40% 的病例發(fā)生在 3 至 4.5 小時之間。病理生理學：梗死進展的潛在機制 缺血閾值已從缺血性卒中模型中確定。缺血組織中神經損害的速度與血流有關，<10 mL/100 g/min 閾值會導致神經元損害。 ELVO 后快速和緩慢進展的潛在機制尚不清楚。眾所周知，ELVO 期間的梗死生長速度是側支循環(huán)穩(wěn)健性和多種因素之間相互作用的函數，包括生理參數，如遺傳背景、年齡、人口統(tǒng)計學、獲得性共病、血壓變異性、頭部位置、CO2、溫度和血糖，與軟腦膜側枝血流有關。側支循環(huán)的穩(wěn)健性受年齡、血壓變異性和其他生理參數等因素的影響。目前還發(fā)現血糖與梗塞生長和側支血流有關。 側支循環(huán)網絡由顱外到顱內的連接、Willis 環(huán)的循環(huán)以及軟腦膜和軟腦膜側支組成。在 ELVO 期間，側支網絡將包括供血動脈，例如大腦前動脈或大腦后動脈的分支，為缺血的 MCA 區(qū)域提供逆行血流。遺傳因素 組織對血流減少的抵抗力存在變異性，這可能部分受到遺傳背景的影響。Zhang 等人報道了由于遺傳因素導致的小鼠軟腦膜側支數量和大小的變異性。在另一項 MCA 閉塞小鼠研究中，C57BL/6 J小鼠（良好的軟腦膜側支）的梗死體積小于 BALB/c小鼠（不良的軟腦膜側支）。據報道，Rabep2 基因的單核苷酸多態(tài)性與小鼠軟腦膜側支特征的近 80% 的變異性有關，正在人類研究中進行研究以確認。卒中側支狀態(tài)的多中心遺傳決定因素 (GENEDCSS) 研究正在評估這一假設。 理論上，ELVO過程中逆行軟腦膜血流的功能和能力取決于兩個主要因素:壓力梯度和軟腦膜小動脈(側支血管阻力)，以及ELVO過程中大腦區(qū)域自動調節(jié)的完整性。吻合小動脈的固有擴張性是允許血流重新分配到缺血區(qū)域的一個重要因素。在 MCA 閉塞的動物模型中，即使是軟腦膜血管直徑的細微增加也會成倍增加側支流量。臨床上這與既往的研究結果一致，即血壓升高與 ELVO 卒中的側支循環(huán)不良之間存在關聯。，這可以解釋慢性高血壓會導致側支血管張力升高。未來的研究將需要確定影響動脈側支循環(huán)反應性的因素。另一個影響側枝穩(wěn)健性的因素是腦血管動脈狹窄的存在。一般來說，煙霧病綜合征或 ICA 閉塞等逐漸閉塞允許代償性側支循環(huán)和更好的側支循環(huán)。同樣，根據CT灌注成像，有明顯ICAD的個體有增強的側支供應。另一方面，已經證明輕度至中度顱內狹窄與腦膜旁支的程度呈反比關系。水腫 腦水腫是ELVO早期側支循環(huán)供應損害的另一病理生理學解釋。既往的動物研究報告了MCA閉塞后1.3小時缺血組織水腫和含水量增加。很久以前，Symon等報道缺血組織中水分含量的增加是梗死區(qū)域擴大的原因。因此，繼發(fā)于腦水腫的間質壓力升高和側支血管網絡阻力增加是使缺血半暗帶組織低灌注持續(xù)存在的另一個病理生理機制。這可能代表一個缺血促進水腫和早期腦水腫導致灌注減少和水腫惡化的循環(huán)。未來創(chuàng)造性的治療方法可以在癥狀出現后的早期環(huán)境中減少早期水腫。診斷：評估側支循環(huán)的成像工具 側支循環(huán)的狀態(tài)是預測卒中后梗死體積和臨床結局的唯一可用生物標志物。用于估計側支狀態(tài)的可靠方法是多相 CT 血管造影 (CTA)。既往的研究已經使用基于最大強度投影圖像的單相 CTA 評分驗證了各種側支循環(huán)量表，其中較高的評分與最終較低的核心體積和更好的臨床結局相關（圖 2）。然而，側支循環(huán)網絡的功效只能通過灌注研究（CT 和 MRI 灌注）來檢查，這代表了側支循環(huán)的有效性。通常定義缺血核心為腦血容量或腦血流量嚴重減少的區(qū)域。在沒有灌注研究的情況下，側支血流的穩(wěn)健性可以通過實質成像和臨床癥狀的差異來估計（如美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表得分很高，但梗死面積很?。Ｒ呀涢_發(fā)使用了多種缺血核心和缺血半暗帶閾值，這些閾值既沒有標準化也沒有經過驗證。例如，在使用相同源數據的 CTP 衍生核心測量中，軟件引起的差異高達23 mL。還表明，CTP 圖的當前閾值可能會高估缺血核心，即“幽靈核心”概念，導致某些患者被排除在再灌注治療之外。由于組織對缺血的耐受性受到許多因素的影響，包括患者和組織異質性，如上所述，個體獨特的灌注核心梗死閾值測量可能不準確。未來的研究有必要更好地表征可逆與不可逆缺血性損傷的最佳生物標志物，這些標志物針對每個患者從癥狀發(fā)作到治療的影像學和臨床表型量身定制。 
圖2腦卒中進展灌注成像 血管內機械取栓術引入了可靠的再通新方法，增加了挽救缺血半暗帶的可能性。我們的想法是在再通之前使用策略來爭取時間，盡量減少核心體積的增長，從而改善再通后的結果或使更多的患者有資格接受再灌注治療。 在取栓前或取栓期間的缺血半暗帶保護機制是基于減少組織的能量需求或通過增強側枝和血流來增強對缺血組織的能量輸送。為了實現這一目標，人們提出了各種藥理學和非藥理學的干預措施。為了實現這一目標，人們提出了各種藥理學和非藥理學的干預措施。大多數非藥物干預是無創(chuàng)的，簡單方便易用(表)。 挽救缺血半暗帶和延緩梗死進展的潛在干預措施 | 藥理學方法 | 非藥物方法 | 減少梗死周圍去極化/內在神經保護 NA-1 PSD95抑制 氯胺酮 | 增加側支血流量 誘發(fā)性高血壓 蝶腭神經節(jié)刺激 遠程缺血預處理 肢體周期性血壓袖帶充氣加壓 部分主動脈球囊閉塞 | 增加側支血流量
| 增加氧供 常壓、高壓供氧 全氟化碳 | 減少早期腦水腫 格列本脲 | 減少組織氧耗 治療性低溫 感覺刺激 |
改善缺血半暗帶區(qū)域的氧供 在動物實驗模型中顯示出高壓氧治療的療效，但轉化臨床研究大多為陰性。另一種更現實可行的替代策略包括使用含或不含全氟碳化合物的常壓高氧治療。全氟碳化合物是含氧能力強大的化學物質，可通過靜脈注射，可增強吸入性氧氣的作用。之前的兩項臨床試驗已經證明了常壓高氧的可行性和安全性，但未能顯示臨床獲益。然而，目前還沒有研究ELVO導管開通前階段臨床效益的新方法。 優(yōu)化側枝循環(huán) 優(yōu)化增加ELVO 后超急性期的側枝循環(huán)有2個方面。首先，越來越多的證據表明，良好的側支循環(huán)可以顯著增加靜脈或動脈溶栓成功再通的可能性。其次，側支優(yōu)化可以在再通之前減少梗死的進展。 在6小時窗口內的92名 ELVO 患者中，溶栓治療的療效與側支循環(huán)的穩(wěn)健性密切相關。在另一項使用MRI的研究中，側支循環(huán)的穩(wěn)健性與再通成功率顯著相關。此外，在缺乏良好側支的情況下，成功的再通與干預后更大的梗死體積增長相關。上文回顧了與側支血管的功效和募集相關的內在和外在因素。在過去的幾十年中，人們探索了幾種干預措施，例如增強腦血流量，但結果不一致。不一致的原因可能是缺乏針對患者資料量身定制的此類治療的個性化。鑒于相對可靠的再通的潛在可用性，認識到ELVO已經成為一種新的疾病治療方法是很重要的。這代表了一個新的機會，重新探索廢棄的治療方式，以及更新的神經保護療法，以在缺血發(fā)作時減緩組織梗死進展。 腦血流量 (CBF) 增加與有助于補充容量或誘發(fā)高血壓的治療方法早在幾十年前就已經研究過。認為這個過程是在神經元、腦結締組織和血管等不同水平上介導的。假設，具有血管擴張作用的藥物可能潛在地增加經側支流向缺血組織的血流。除了血管擴張外，甲基黃嘌呤衍生物如己酮可可堿也與抑制血小板聚集有關。先前研究這些藥物的研究已經過時和療效不足，并且沒有評估梗死生長速率與側支循環(huán)狀態(tài)。 動物模型已經證明誘導性低血壓會導致神經缺損惡化，并可隨著血壓升高而逆轉。一項針對急性卒中重癥監(jiān)護室住院成人的觀察性研究表明，持續(xù)使用尼卡地平與較差的臨床結果相關。因此，盡管有關誘發(fā)性高血壓的數據有限，但它代表了一種治療干預，有時用于ELVO，并具有生理學基礎。因此，這仍然是一個不確定的領域，因為血壓的作用和血壓調節(jié)的性質(血管活性藥物vs血流動力學反應)可能在缺血的不同時間點是不同的。這是減少梗死發(fā)展的另一種策略，傳統(tǒng)上應用于肢體缺血。有益的作用歸因于側支循環(huán)信號分子的釋放，可能增強側枝循環(huán)，從而顯著改善CBF和減少梗死面積。既往的臨床試驗尚未得出結論，正在進行的 IIb 期試驗 RESCUE 目前正在研究接受動脈內或 IV 溶栓的患者存在發(fā)作 6 小時內下肢遠程缺血預處理的作用。已經證明降主動脈臨時球囊閉塞可增加顱內循環(huán)灌注壓力，并可改善缺血狀態(tài)下的缺血半暗帶的灌注。另一種方法包括心電圖門控體外反搏，包括在下肢使用高壓充氣的壓力袖套，以誘導腹主動脈逆行血流。由于缺乏充分的臨床和臨床前數據以及技術發(fā)展不足，這些療法的廣泛實施受到了限制 蝶腭神經節(jié)刺激 (SPGS) 激活腦血管的副交感神經支配，進而導致血管擴張和血流量增加。這需要放置一個小電極通過口腔和翼腭管進入蝶腭神經節(jié)附近。在初步的可行性和安全性研究摘要發(fā)表后，IMPACT-24A(植入物增強腦血流試驗24A)啟動，旨在顯示在卒中后24小時內啟動SPGS治療非腔隙性前循環(huán)中風的有效性和安全性。試驗在大約一半的預期人群登記后停止，試驗分析顯示沒有安全問題，也沒有總體獲益，后者可能是由于動力不足，在隨后的IMPACT-24B試驗中，作者得出結論，對于不適合溶栓治療的缺血性卒中患者，SPGS在8 -24小時后是安全的。這些結果提示，早期干預可能降低ELVO超急性期的梗死生長速度。 經顱腦電刺激是另一種用于急性卒中神經保護的可能干預方式，一項單中心研究正在進行中，該研究將經顱直流電刺激應用于接受EVT的ELVO患者的缺血區(qū)域(ClinicalTrials.gov NCT04061577)。建議使用藥理學方法來降低基線組織能量需求。在 ELVO 的嚙齒動物模型中，選擇性谷氨酸受體拮抗作用可減少梗死周圍去極化和最終梗死生長。其中一個例子是nerinetide，一種神經保護劑，在臨床前研究中顯示出良好的效果，可以抑制突觸后密度和降低腦卒中后的興奮性毒性。雖然在近期的一項血管內快速機械取栓術患者隨機試驗中，nerinetide與安慰劑組的主要結果相似，但有證據表明，接受阿替普酶的患者，治療效果消失，阿替普酶對療效有改善作用。如果及早提供，這些干預措施有望在再通之前保護缺血半暗帶和阻止梗死生長。正在進行試驗研究氯胺酮在減少人類梗死生長方面的作用。其他歷史上失敗的神經保護藥物可能需要在再灌注和快速治療處理的時代重新考慮。討論 梗死進展率存在很大程度的變異性，盡管再通成功，但快速進展的患者未能實現功能獨立的比例最大。核心梗死進展的病理生理決定因素廣泛而多變，主要來源于腦能量消耗和側支灌注供應之間的平衡。未來的研究將需要更好地預測個體卒中患者的梗死進展，并實施適當的治療策略，以保護挽救從發(fā)病到血管造影期間的缺血半暗帶。
|
