合成生物學：跨越發(fā)展，技術(shù)革新。合成生物學，采用正向工程學“自下而上”的原理，對生物元件進行標準化的表征，建立通用型的模塊，構(gòu)建人工生物系統(tǒng)并實現(xiàn)其運行的定量可控，相比傳統(tǒng)方法在降低成本、減少污染等方面具有顯著優(yōu)勢。合成生物學迎來蓬勃發(fā)展主要得益于：（1）技術(shù)：基因測序和基因編輯合成等使能技術(shù)的突破；（2）政策：全球各國加快合成生物學的戰(zhàn)略部署和政策支持；（3）資本：全球合成生物學融資快速增長。SynbioBeta數(shù)據(jù)顯示，近十年全球合成生物學領域的融資規(guī)模從2011年的4億美元增長至21年20的180億美元，年復合增長率達46%。

醫(yī)療健康：合成生物學重要應用領域。合成生物學在醫(yī)療健康、化學品和能源、農(nóng)業(yè)、食品和消費品等領域具有豐富應用。CB Insights預計，全球合成生物學市場規(guī)模從2019年的53億美元增長到2024年的189億美元（CAGR 28.8%）；其中，CB Insights預計，合成生物學在醫(yī)療健康領域的市場規(guī)模從2019年的21億美元增長到2024年的50億美元（CAGR 18.9% ），2019年其占比達到40%，是第一大應用領域。

垂直化產(chǎn)業(yè)鏈分布，藥物合成、醫(yī)美和創(chuàng)新療法等領域應用不斷拓展。合成生物學公司在醫(yī)藥領域呈現(xiàn)垂直化的產(chǎn)業(yè)鏈分布，主要分為（1）上游工具類公司：主要注重DNA合成等基礎技術(shù)工具的研究；（2）中游平臺型公司：注重合成質(zhì)粒和微生物或提供合成生物學平臺設計方案：（3）下游產(chǎn)品型公司：注重合成生物學技術(shù)的實際應用。在眾多醫(yī)藥下游領域中，合成生物學在藥物合成、醫(yī)美、創(chuàng)新療法等領域有著積極的進展。

環(huán)保整治風險，技術(shù)研發(fā)滯后風險，知識產(chǎn)權(quán)被侵犯風險。

合成生物學：人工設計，自下而上，定量可控。《合成生物學及其在生物技術(shù)中的應用進展》（呂婧等，2012年）對合成生物學的定義如下：合成生物學以工程化設計理念，對生物體進行有目標的設計、改造乃至重新合成。與傳統(tǒng)生命科學不同，其具有工程學的本質(zhì)，合成生物學的工程學內(nèi)涵就是，在人工設計的指導下，采用正向工程學“自下而上”的原理，對生物元件進行標準化的表征，建立通用型的模塊，在簡約的“細胞”或“系統(tǒng)”底盤上，通過學習、抽象和設計，構(gòu)建人工生物系統(tǒng)并實現(xiàn)其運行的定量可控。

圖表1：合成生物學的“設計-構(gòu)建-測試-學習“流程

資料來源：《The second decade of synthetic biology: 2010–2020》（Fankang Meng & Tom Ellis，年2020），中金公司研究部

合成生物學可以與計算機工程層次結(jié)構(gòu)進行類比。底部的DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝物（包括脂質(zhì)和碳水化合物、氨基酸和核苷酸），類似于計算機工程中晶體管、電容器和電阻器的物理層。在設備層，包括調(diào)節(jié)信息流和操縱物理過程的生化反應，相當于在計算機中執(zhí)行計算的工程邏輯門。在模塊層，合成生物學家使用多樣化的生物設備庫來組裝功能類似于集成電路的復雜通路。這些模塊相互連接以及它們與宿主細胞的整合使合成生物學家能夠以程序化的方式擴展或修改細胞的行為。盡管獨立操作的工程細胞可以執(zhí)行不同復雜性的任務，但更復雜的協(xié)調(diào)任務可以通過細胞群完成，就像計算機網(wǎng)絡的情況一樣。

圖表2：合成生物學與計算機工程層次進行類比

資料來源：《Synthetic biology: new engineering rules for an emerging discipline》（Ernesto等，2006年），中金公司研究部

合成生物學具有顯著優(yōu)勢。與化學合成法相比，合成生物學以可再生生物資源代替不可再生化石資源，減少對石油、煤炭等不可再生能源的依賴，解決化學工程中的高耗能和高污染問題，大幅降低生產(chǎn)成本。在目前碳中和的大背景下，合成生物學企業(yè)在碳交易過程中可以將低碳排放轉(zhuǎn)換為成本優(yōu)勢，同時低碳排放符合ESG理念，更容易獲取ESG基金投資，產(chǎn)能方面，低碳排放在產(chǎn)能增長方面具有審批優(yōu)勢。與酶法、發(fā)酵法相比，合成生物學通過“設計-構(gòu)建-測試-學習”的路徑，對生物元件進行標準化的表征，建立通用型的模塊，實現(xiàn)了合成途徑和產(chǎn)成品的定量可控。

圖表3：合成生物學和傳統(tǒng)合成方法的對比

資料來源：弈柯萊公司招股書，中金公司研究部

技術(shù)：DNA合成以及高效基因組編輯技術(shù)突破推動合成生物學發(fā)展。使能技術(shù)是指一種推動行業(yè)發(fā)生本質(zhì)變化的發(fā)明或創(chuàng)新技術(shù)；在合成生物學領域，DNA合成以及高效基因組編輯技術(shù)是兩大其核心使能技術(shù)。近十年以來人工基因組的合成速度快速提升、測序成本快速下降帶動了合成生物學研究和產(chǎn)業(yè)化的進程。

圖表4：不同測序技術(shù)比較

圖表5：不同基因編輯技術(shù)對比

資料來源：《基因組的“讀-改-寫”技術(shù)》（王會等，年2020），中金公司研究部

圖表6：人均基因組測序和合成成本不斷下降

圖表7：DNA測序和合成速度不斷提升

資料來源：《Synthetic   Biology Parts, Devices and Applications-Wiley-Blackwell》（Christina Smolke等，2018年），中金公司研究部

合成生物學經(jīng)歷四階段迭代式發(fā)展。《合成生物學：開啟生命科學“會聚”研究新時代》（趙國屏，2018年）將合成生物學的發(fā)展分為四個階段。第一階段（2005年以前）:以基因線路在代謝工程領域的應用為代表，這一時期的典型成果是青蒿素前體在大腸桿菌中的合成；第二階段（2005~2011年）：工程化理念日漸深入，賦能技術(shù)平臺得到重視，工程方法和工具不斷積淀；第三階段（2011~2015年）：基因組編輯的效率大幅提升，合成生物學技術(shù)開發(fā)和應用領域不斷拓展；第四階段（2015年以后）：合成生物學的“設計?構(gòu)建?測試”循環(huán)擴展至“設計?構(gòu)建?測試?學習”，生物技術(shù)與信息技術(shù)融合發(fā)展的特點愈加明顯。

圖表8：合成生物學代表性技術(shù)史

資料來源：《合成生物學：開啟生命科學“會聚”研究新時代》（趙國屏，2018年），中金公司研究部

政策：全球各國加快合成生物學的戰(zhàn)略部署和政策支持。（1）美國：2006年，由美國國家科學基金會 (NSF) 向新成立的合成生物學研究中心（SYNBERC）提供為期十年共3900萬美元的資助，為美國的合成生物學研究領域奠定了基礎。（2）歐洲：頂層設計布局始于2009年，英國、德國、法國研究學院分別發(fā)表在合成生物學行業(yè)研究報告或設立研發(fā)中心，旨在提升行業(yè)發(fā)展優(yōu)先級以及指定本國未來行業(yè)發(fā)展目標。（3）中國：從“十三五”開始，合成生物學被列為戰(zhàn)略前瞻性重大科學問題和前沿共性生物技術(shù)，國家出臺了一系列政策支持合成生物學的發(fā)展。“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃專門強調(diào)合成生物學，推動合成生物學技術(shù)創(chuàng)新，突破生物制造菌種計算設計、高通量篩選、高效表達、精準調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)，有序推動在新藥開發(fā)、疾病治療、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、物質(zhì)合成、環(huán)境保護、能源供應和新材料開發(fā)等領域應用。

圖表9：美國和歐盟對合成生物學的支持政策梳理

資料來源：《2010—2019年國家自然科學基金資助合成生物學領域情況》（杜全生等，年2020），中金公司研究部

圖表10：國內(nèi)政策支持合成生物學發(fā)展

資料來源：國務院，發(fā)改委，科技部，中國政府網(wǎng)，中金公司研究部

資本：全球合成生物學融資快速增長。SynbioBeta數(shù)據(jù)顯示，近十年全球合成生物學領域的融資規(guī)模大幅增加，從2011年的4億美元增長至21年20的180億美元，年復合增長率達46%。2018年以來，中國的合成生物學迎來了新一波融資高潮，標的覆蓋產(chǎn)業(yè)上中下游以及各大應用領域。智研咨詢數(shù)據(jù)顯示，21年20，中國合成生物融資金額達到23億元。

圖表11：全球合成生物學融資金額（2009-2021）

圖表12：中國合成生物學投融資金額（2015-21年20）

資料來源：智研咨詢，中金公司研究部

圖表13：中國合成生物學以及市場融資情況（21年20-至今，不完全統(tǒng)計）

資料來源：投資界，中金公司研究部

完整的合成生物學產(chǎn)業(yè)鏈主要有六大環(huán)節(jié)，包括基因工程、菌種培育、發(fā)酵過程、分離純化、改性合成、開發(fā)應用等。對于生產(chǎn)企業(yè)而言，生物化工各個環(huán)節(jié)并不是孤立的，而是密切聯(lián)系的。其中，產(chǎn)業(yè)化和選品能力是合成生物學的主要壁壘。

圖表14：合成生物學的產(chǎn)業(yè)鏈全圖

資料來源：弈柯萊公司招股書，中金公司研究部

? 產(chǎn)業(yè)化：主要關(guān)注轉(zhuǎn)化率、生產(chǎn)速率和產(chǎn)物分離難度。利用合成生物學的技術(shù)對菌種進行優(yōu)化，主要關(guān)心的三個指標是轉(zhuǎn)化率、生產(chǎn)速率、產(chǎn)物分離難度。以上三個指標直接決定了生物化工全流程的生產(chǎn)成本及產(chǎn)品競爭力。

? 選品：對于合成生物學企業(yè)，選品能力至關(guān)重要。以化工業(yè)為例，不同的產(chǎn)品采用生物合成的方法和采用石化產(chǎn)品合成的方法成本存在較大差異，進而造成市場份額占比不同。

圖表15：合成生物學企業(yè)和傳統(tǒng)合成企業(yè)針對同一產(chǎn)品生產(chǎn)成本對比

資料來源：《合成生物學》（李春，2019年），中金公司研究部

合成生物學具有豐富的應用領域。（1）醫(yī)療健康：合成生物學在醫(yī)療健康領域的應用廣泛，包括創(chuàng)新治療療法（細胞免疫療法、RNA 藥物、微生態(tài)療法、基因編輯相關(guān)應用）、體外檢測、醫(yī)療耗材、藥物成分生產(chǎn)和制藥用酶等諸多方向。（2）化學品和能源：合成生物學在化工領域的應用主要包含材料和化學品、化工用酶、生物燃料等方向，例如，生物可降解塑料、生物燃料（生物柴油、燃料乙醇）等；（3）農(nóng)業(yè)：合成生物學在農(nóng)業(yè)領域的應用主要涉及作物增產(chǎn)、蟲害防治、動物飼料及作物改良等方向，例如，利用微生物固氮來幫助作物增產(chǎn)，通過生物發(fā)酵生產(chǎn)蛋白質(zhì)為牲畜提供蛋白飼料，利用基因編輯技術(shù)改良作物等。（4）食品：合成生物學在食品領域的應用包含肉類和乳制品、飲品、食品安全、調(diào)味劑和添加劑等多個方向。（5）消費品：涉及寵物食品、皮革、護膚品等方向。

圖表16：合成生物學具有豐富的應用領域

資料來源：麥肯錫，中金公司研究部。

醫(yī)療健康是合成生物學的重要應用領域。CB Insights預計，全球合成生物學市場規(guī)模從2019年的53億美元增長到2024年的189億美元（CAGR 28.8%）；其中，CB Insights預計，合成生物學在醫(yī)療健康領域的市場規(guī)模從2019年的21億美元增長到2024年的50億美元（CAGR 18.9% ），2019年其占比達到40%，是第一大應用領域。同時，BCG數(shù)據(jù)顯示，以生物制藥、非處方藥和醫(yī)療器械為代表的醫(yī)療健康領域也是合成生物學應用較早的領域。

圖表17：合成生物學市場規(guī)模的變化

圖表18：合成生物學市場占比的變化

資料來源：CB Insight，中金公司研究部

圖表19：生物醫(yī)藥領域是合成生物學最早應用領域

資料來源：BCG，中金公司研究部

垂直化產(chǎn)業(yè)鏈分布，下游應用不斷拓展。合成生物學公司呈現(xiàn)垂直化的產(chǎn)業(yè)鏈分布，主要分為（1）上游工具類公司：主要注重DNA合成等基礎技術(shù)工具的研究；（2）中游平臺型公司：注重合成質(zhì)粒和微生物或提供合成生物學平臺設計方案：（3）下游產(chǎn)品型公司：注重合成生物學技術(shù)的實際應用。

圖表20：合成生物學在生物醫(yī)藥領域的產(chǎn)業(yè)鏈劃分

資料來源：各公司官網(wǎng)，中金公司研究部

在眾多醫(yī)藥下游領域中，合成生物學在（1）藥物合成，（2）醫(yī)美，（3）創(chuàng)新療法等領域有著積極的進展。

? 藥物合成：改良傳統(tǒng)合成工藝，提升生產(chǎn)效率。以西格列汀為例，商品名為Januvia，是一種DPP-4抑制劑，用于降低血糖水平，年銷售額約為40億美元。西格列汀使用化學方法較難合成，往往需要重金屬和高壓的條件，原因是其分子結(jié)構(gòu)中具有立體構(gòu)象專一的氨基。默克公司利用多輪定向優(yōu)化酶的催化活性，最終實現(xiàn)西格列汀超99.95％的生產(chǎn)純度。從節(jié)桿菌屬具有右旋選擇性的轉(zhuǎn)氨酶開始，利用模型模擬打開轉(zhuǎn)氨酶與底物的結(jié)合口袋，最終通過27個氨基酸突變獲得高轉(zhuǎn)化率的轉(zhuǎn)氨酶。

圖表21：西格列汀合成路線的進化

資料來源：默沙東，藥渡網(wǎng)，中金公司研究部

? 醫(yī)美：實現(xiàn)對傳統(tǒng)方法的替代，以及新產(chǎn)物的合成。合成生物學的應用可以實現(xiàn)傳統(tǒng)產(chǎn)物的生物學合成替代，也可以實現(xiàn)新的產(chǎn)物的合成。前者可以減少傳統(tǒng)天然產(chǎn)物種植的高成本和長種植周期，后者能夠?qū)崿F(xiàn)天然產(chǎn)物的進一步改進。巨子生物通過合成生物學手段實現(xiàn)了5種高純度稀有人參皂苷的合成。透明質(zhì)酸最早由雞冠等動物組織提取。上世紀90年代，現(xiàn)今華熙生物首席科學家郭學平博士帶領研發(fā)團隊通過微生物發(fā)酵法提取透明質(zhì)酸，如今華熙生物使用微生物發(fā)酵法(第二代生物技術(shù))，每升提取液可以提取16-17g透明質(zhì)酸。而通過最新的合成生物技術(shù)(第三代生物技術(shù))，華熙生物已可以做到每升提取液提取73g透明質(zhì)酸，生產(chǎn)成本可降低400倍，效率大幅提升。

圖表22：巨子生物在合成生物學領域的布局

資料來源：巨子生物招股書，中金公司研究部

? 疾病診療：細胞治療和再生醫(yī)學的合成生物學方法可以靶向治療疾病。（1）靶向治療：在A圖中，通過合成生物學設計，通過合成回路輸送細胞，在體內(nèi)恢復了尿酸鹽穩(wěn)態(tài)。尿酸誘導工程化尿酸氧化酶的去抑制，然后降低小鼠的尿酸水平，在B圖中，將編碼KMOS 轉(zhuǎn)錄因子的合成修飾 RNA 遞送至哺乳動物成纖維細胞，實現(xiàn)在翻譯時誘導多能性細胞，實現(xiàn)基因治療。（2）合成生物學方法同樣可以用來治療細菌感染和癌癥，在A圖中工程化噬菌體通過破壞抗生素誘導損傷的修復來提高抗生素殺傷效果。在B圖中工程化細菌侵入癌細胞并使用 RNAi 敲除癌癥基因，實現(xiàn)癌癥的治療。

圖表23：靶向疾病的治療

圖表24：治療細菌感染和癌癥的合成生物學方法

資料來源：《Synthetic Biology Moving into the Clinic》（WARREN等，2011年），中金公司研究部

Ginkgo Bioworks：全球領先平臺型合成生物學公司。公司由麻省理工與哈佛的科學家于2009年創(chuàng)立，公司致力于將底層的合成生物學技術(shù)進行集成和標準化，向下游客戶提供標準化的合成生物學接口，并按照客戶要求提供合成生物學的解決方案，21年20公司通過SPAC登陸紐交所上市。2021/1H22，公司實現(xiàn)收入3.14/3.13億美元，實現(xiàn)歸母凈利潤-18.30/-12.59億美元。當前，公司的業(yè)務主要為（1）鑄造廠：無下游產(chǎn)品銷售分成，1H22其占收入的比重為21%；（2）生物安全：為各地區(qū)及機構(gòu)提供自動化高通量的 COVID-19 檢測，1H22其占收入的比重為79%。

圖表25：Ginkgo Bioworks的營業(yè)收入和凈利潤

圖表26：Ginkgo Bioworks的收入構(gòu)成

資料來源：Ginkgo   Bioworks公司公告，中金公司研究部

公司擁有較為成熟的商業(yè)模式。公司的平臺用于設計、編寫和調(diào)試工程生物體中的DNA代碼，為客戶執(zhí)行程序。代碼庫是公司的核心技術(shù)，可重復使用，類似IT行業(yè)的代碼，有助于加速工程過程。Ginkgo Bioworks與不同領域公司的合作和布局，包括提供技術(shù)服務、合作研發(fā)、成立合資公司、推出子公司等等，涵蓋了醫(yī)藥、消費品、食品、農(nóng)業(yè)等各個領域。

圖表27：Ginkgo Bioworks的商業(yè)模式

圖表28：代碼庫是Ginkgo Bioworks的核心技術(shù)

資料來源：Ginkgo   Bioworks公司公告，中金公司研究部

Amyris：合成生物學全球領先公司之一，積極在應用端進行探索。Amyris是一家領先的合成生物技術(shù)公司，致力于為全球提供石油、植物和動物產(chǎn)品的生物法替代品。公司擁有業(yè)內(nèi)領先計算工具、菌株構(gòu)建工具、篩選和分析工具以及先進的實驗室自動化和數(shù)據(jù)集成技術(shù)。公司的生物技術(shù)平臺使公司能夠快速設計微生物，并將其用作催化劑，將可再生的植物來源的糖代謝成高價值成分，進而實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)以及產(chǎn)品市場化。公司于2003年成立，并于2010年上上市。

圖表29：Amyris的發(fā)展歷程

資料來源：Amyris公司官網(wǎng)，中金公司研究部

核心收入快速增長。2021/1H22，公司實現(xiàn)營業(yè)收入3.42/1.23億美元，實現(xiàn)歸母凈利潤-2.71/-2.24億美元。當前，公司的業(yè)務主要為（1）消費品：主要包括公司的自主品牌產(chǎn)品，如Biossance、Pitte和Purecane等；（2）技術(shù)收入：包括產(chǎn)品收入、研發(fā)合作和技術(shù)許可；（3）其他：包括戰(zhàn)略交易和其他一次性項目。消費品和技術(shù)收入構(gòu)成公司的核心收入，1H22公司核心收入為1.23億美元（+63% YOY），實現(xiàn)快速增長。

圖表30：Amyris的營業(yè)收入和凈利潤

圖表31：Amyris的收入拆分

資料來源：Amyris公司公告，中金公司研究部

核心技術(shù)平臺進入成熟階段。公司的LAB-TO-MARKET平臺利用高度優(yōu)化和自動化的分子生物學、分析和過程開發(fā)工具，結(jié)合機器學習算法和統(tǒng)計模型，改變微生物代謝糖的方式。到目前為止，公司已經(jīng)成功地放大了13個分子，并開發(fā)了多個分子。公司目前有成熟的菌株開發(fā)，這些菌株能夠在15個化學類別中產(chǎn)生超過250個分子。

圖表32：Amyris的技術(shù)平臺和商業(yè)模式

資料來源：Amyris公司公告，中金公司研究部

環(huán)保整治風險：行業(yè)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)過程會產(chǎn)生環(huán)境污染物并受到環(huán)保政策監(jiān)管，主要為廢水、廢氣、固體廢棄物和噪聲。如果在日常經(jīng)營中，存在因違反環(huán)境保護相關(guān)的法律、法規(guī)及部門規(guī)章而構(gòu)成違法違規(guī)的行為，并因此受到行政處罰，進而對公司生產(chǎn)經(jīng)營活動產(chǎn)生不利影響的風險。

技術(shù)研發(fā)滯后風險：如未來行業(yè)出現(xiàn)重大技術(shù)革新，競爭對手取得相對公司更先進的技術(shù)和工藝，研發(fā)出成本或性能更具優(yōu)勢的新型產(chǎn)品或工藝，公司則可能因此面臨更激烈的市場競爭， 影響公司的盈利能力。若公司無法順應趨勢，不斷革新技術(shù)和工藝，則公司的部分產(chǎn)品可能將會失去市場需求，從而對公司經(jīng)營產(chǎn)生不利影響。

知識產(chǎn)權(quán)被侵犯風險：合成生物學企業(yè)在研發(fā)和生產(chǎn)的過程中，涉及到大量的核心技術(shù)和商業(yè)秘密，為了充分保護自身的商業(yè)利益，企業(yè)必須采取嚴密的知識產(chǎn)權(quán)保護措施，并申請大量專利，對知識產(chǎn)權(quán)加以保護，但不排除部分公司知識產(chǎn)權(quán)仍可能存在被侵害或保護不充分的風險。

本文摘自：2022年9月17日已經(jīng)發(fā)布的《醫(yī)療健康：合成生物，引領未來》

劉錫源 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080121070004

府嘉穎 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080522080006

張  琎 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080517040001 SFC CE Ref：BHM689

朱言音 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080517120001SFC CE Ref：BIH554

鄒  朋 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080513090001 SFC CE Ref：BCC313