來(lái)源：中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志（ID：zgsynkzz）

作者：胡敬龍¹，李孟蕓¹，李丹茜¹，

　　　李玲艷²，趙　寒²，馬佩芬³

作者單位：1. 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；2. 蘭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院；3. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

Keywords：chronic diabetic wound; hydrogel; wound dressing

糖尿病是臨床上常見(jiàn)的疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)約有4.63億糖尿病患者，其中，約6.3%的患者合并糖尿病足部潰瘍等糖尿病創(chuàng)面病變，在我國(guó)糖尿病足部潰瘍的發(fā)生率則更高[1-3]。糖尿病創(chuàng)面因受到持續(xù)高血糖和長(zhǎng)期缺氧的刺激，易引起皮膚潰瘍、組織壞死、創(chuàng)面感染等問(wèn)題，其治療十分復(fù)雜，且花費(fèi)巨大，是世界范圍內(nèi)的難題，也是糖尿病患者非外傷性截肢的主要因素[4]。

目前糖尿病慢性創(chuàng)面治療的方案主要包括積極控制血糖和定期換藥，根據(jù)創(chuàng)面情況選用合適的傷口敷料對(duì)于促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合至關(guān)重要。水凝膠敷料具備保濕、滲透、柔軟及可吸收的特點(diǎn)，能夠?yàn)閭谔峁駶?rùn)的愈合環(huán)境，加強(qiáng)局部壞死組織的自溶清除，保證新生組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，模擬原始愈合過(guò)程，被廣泛應(yīng)用于傷口治療[5]。

目前已有多種水凝膠敷料產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，如AQUACEL、TegaGel、Nu Gel等。但對(duì)于糖尿病慢性創(chuàng)面來(lái)說(shuō)功能單一的普通水凝膠敷料不能滿足需求，近年來(lái)多種新型多功能水凝膠敷料得到深入研究[6]。功能性水凝膠敷料是指除了具有水凝膠敷料原有的性質(zhì)外，通過(guò)負(fù)載不同物質(zhì)從而適應(yīng)不同創(chuàng)面類(lèi)型的一種新型水凝膠材料，主要包括抗菌水凝膠敷料、抗氧化水凝膠敷料及促血管化水凝膠敷料等，近年來(lái)逐漸成為創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，在糖尿病慢性傷口的治療方面也取得了一定突破[7]。

本文結(jié)合糖尿病創(chuàng)面遷延不愈的發(fā)病機(jī)制，對(duì)功能性水凝膠敷料的最新研究進(jìn)展作一綜述，以其為糖尿病傷口的治療提供新的思路。

傷口愈合是皮膚損傷重建的基本階段，是一個(gè)非常復(fù)雜而有規(guī)律的過(guò)程，正常傷口的愈合包括止血、炎癥、增生和重塑四個(gè)重疊階段[8-9]。

在損傷早期，傷口中滲出的血液及纖維蛋白原相互凝結(jié)形成血凝塊，隨后，中性粒細(xì)胞滲出和遷移，清除細(xì)胞外損傷及失活的基質(zhì)，實(shí)現(xiàn)傷口首次清潔，巨噬細(xì)胞也可以產(chǎn)生和釋放許多細(xì)胞激酶和生長(zhǎng)因子，用于溶解碎片和刺激血管生成，恢復(fù)組織血管結(jié)構(gòu)，為肉芽組織的生長(zhǎng)奠定條件；增殖階段主要表現(xiàn)為肉芽組織的形成、細(xì)胞外基質(zhì)堆積；在組織重塑階段，富血管的肉芽組織轉(zhuǎn)變?yōu)檠芟∈璧鸟：?，傷口愈合[10]。

對(duì)于糖尿病創(chuàng)面，由于高血糖的存在，傷口周?chē)０殡S持續(xù)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、血管生成障礙以及極高的細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)等情況，導(dǎo)致糖尿病創(chuàng)面真皮及表皮細(xì)胞增殖受阻，皮膚再生障礙[11]。

此外，糖尿病為慢性疾病，由于患者缺乏對(duì)傷口的自我管理能力，增加了致病菌侵入傷口的可能性，導(dǎo)致傷口微環(huán)境遭到破壞，最終導(dǎo)致糖尿病創(chuàng)面遷延不愈，甚至面臨著截肢的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1　調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)　相較于正常創(chuàng)面的愈合，糖尿病慢性創(chuàng)面在愈合過(guò)程中存在著不同程度的炎癥反應(yīng)失調(diào)，其中M1到M2巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換障礙是一個(gè)關(guān)鍵因素[12]。在正常傷口愈合過(guò)程中，起初傷口周?chē)饕源傺椎腗1巨噬細(xì)胞為主，發(fā)揮抗感染及清除壞死物質(zhì)的作用，隨著時(shí)間的推移，M1巨噬細(xì)胞逐漸被抗炎的M2巨噬細(xì)胞代替，以便幫助組織重塑及修復(fù)[13]。但在糖尿病傷口中，由于高血糖微環(huán)境刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子等，促使M1巨噬細(xì)胞極化障礙并誘導(dǎo)慢性炎癥持續(xù)存在，導(dǎo)致糖尿病傷口愈合延遲[14]。

針對(duì)于這一機(jī)制，Zhao等[15]將綠茶衍生物、3-丙烯酰胺基苯硼酸與丙烯酰胺進(jìn)行共聚，獲得了一種具有足夠的機(jī)械性能、自愈能力和組織粘附性的智能水凝膠敷料（EACPA水凝膠），體外研究發(fā)現(xiàn)該水凝膠敷料能夠通過(guò)促進(jìn)M1表型向M2表型的轉(zhuǎn)化來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的招募，且在糖尿病小鼠背部創(chuàng)面模型中發(fā)現(xiàn)EACPA水凝膠的愈合率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未處理組（P<0.001）。盧毅飛等[16]制備的乳酸乳球菌溫敏水凝膠在離體及在體實(shí)驗(yàn)中均能夠通過(guò)原位產(chǎn)生投遞乳酸，促使巨噬細(xì)胞從M1到M2型轉(zhuǎn)變，加速糖尿病慢性創(chuàng)面的愈合（P<0.05）。Chen等[17]將脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞負(fù)載到正異丙基丙烯酰胺制備出一種熱敏水凝膠材料，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組傷口局部促炎性的M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)降低，M2型的表達(dá)升高，并且實(shí)驗(yàn)組有著更好的肉芽組織的形成及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌（P<0.01）。

2.2　降低細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)　糖尿病患者由于傷口長(zhǎng)期不愈合，大大增加了細(xì)菌及真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，在高齡患者中更為常見(jiàn)，是導(dǎo)致老年糖尿病患者死亡的首要原因[18]。其中淺層感染主要以金黃色葡萄球菌為主，而深部感染則以銅綠假單胞菌為主的桿菌感染更為常見(jiàn)[19]。傳統(tǒng)的外用及口服抗生素，往往需要患者多次用藥，加重了身體負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致多重耐藥菌感染情況的發(fā)生[20]。

研究顯示水凝膠材料多空的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能夠控制抗生素的釋放速率，產(chǎn)生持久的抗菌作用，部分水凝膠材料還可以根據(jù)周?chē)h(huán)境的變化實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的釋放，展現(xiàn)出優(yōu)良的載藥性能[21]。為了防止細(xì)菌耐藥，人們更多地注意到無(wú)機(jī)金屬及非金屬材料的抗菌性能。謝間英等[22]對(duì)糖尿病足部潰瘍的患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)組使用銀離子水凝膠敷料，對(duì)照組使用常規(guī)方法進(jìn)行護(hù)理，結(jié)果顯示應(yīng)用銀離子水凝膠敷料患者的傷口愈合率更高（P<0.05）。He等[23]在單一抗菌水凝膠敷料的基礎(chǔ)上，利用納米銀、羧甲基殼聚糖及聚丙烯酸鈉等物質(zhì)制備出兼?zhèn)淇咕八幬镝尫拍芰Φ碾p階段水凝膠材料，敷料使用的早期主要由納米銀發(fā)揮其抗菌作用，預(yù)防創(chuàng)面的感染，而后期包裹在水凝膠材料的細(xì)胞因子逐步釋放出來(lái)，兩者相輔相成，更好的促進(jìn)創(chuàng)面的愈合（P<0.01）。

除了一些金屬材料有著媲美抗生素的能力外，一些無(wú)機(jī)非金屬材料也有著良好的抗菌能力。Demirci等[24]將硼酸及硼酸鈉分散至水凝膠材料中，制備出含硼的傷口創(chuàng)面敷料，將其應(yīng)用于糖尿病大鼠損傷創(chuàng)面的修復(fù)中，表現(xiàn)出對(duì)細(xì)菌和真菌顯著的抗菌性能。

2.3　促進(jìn)新生血管形成　新生毛細(xì)血管對(duì)于創(chuàng)面的愈合起到至關(guān)重要的作用，不僅是由于血液的流動(dòng)可以為新生組織帶來(lái)更多的養(yǎng)分，還起到協(xié)助創(chuàng)面組織改造重塑的作用。在糖尿病創(chuàng)面中，由于高血糖、氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)失衡等多種因素，導(dǎo)致多種與血管再生相關(guān)細(xì)胞因子（如VEGF）的產(chǎn)生受到抑制，糖尿病傷口延遲愈合。

林凱桑等[25]將大鼠源性的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞負(fù)載到泊洛沙姆407中，制備出一種新型的溫敏水凝膠材料，并通過(guò)免疫組織化學(xué)和微血管計(jì)數(shù)、創(chuàng)傷面積測(cè)量及VEGF的測(cè)量評(píng)估新生血管的情況，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組相較于對(duì)照組有更多的新生毛細(xì)血管，且創(chuàng)面愈合的更快（P<0.05）。Thangavel等[26]將L-谷氨酸交聯(lián)到殼聚糖水凝膠中，研究發(fā)現(xiàn)，相較于單一的殼聚糖水凝膠材料，L-谷氨酸-殼聚糖復(fù)合水凝膠材料處理過(guò)的糖尿病創(chuàng)面有著更高新生血管密度、更多的膠原沉積及更快的創(chuàng)面愈合（P<0.001）。

2.4　對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷　正常機(jī)體在遭受損傷刺激時(shí)，機(jī)體的氧化及抗氧系統(tǒng)之間發(fā)生失衡，引起各種氧化應(yīng)激產(chǎn)物例如超氧陰離子、一氧化氮、羥自由基的產(chǎn)生。正常情況下，一定量自由基的產(chǎn)生有利于機(jī)體抵抗外部刺激因子對(duì)機(jī)體的損害[27]。但對(duì)于糖尿病患者，由于高血糖的存在，抗氧系統(tǒng)的表達(dá)受限，氧化應(yīng)激產(chǎn)物持續(xù)增多，機(jī)體終末化糖基產(chǎn)物（AGEs）的生成增多，促使創(chuàng)面周?chē)?xì)胞功能障礙，導(dǎo)致糖尿病創(chuàng)面遷延不愈[28-29]。

目前，針對(duì)糖尿病難愈創(chuàng)面的抗氧化水凝膠敷料的研究仍處于探索階段。Zhu等[30]將經(jīng)過(guò)連續(xù)的縮聚反應(yīng)的檸檬酸鹽中引入能夠促使血管再生及細(xì)胞遷移的SDF-1，制備出可以緩釋SDF-1的熱膨脹水凝膠材料，在發(fā)揮抗氧化作用的同時(shí)，加速創(chuàng)面肉芽組織的新生，促使創(chuàng)面快速愈合。李磊等[31]發(fā)現(xiàn)將具有還原作用的白藜蘆醇作為模型藥物引入聚乙二醇-殼聚糖水凝膠結(jié)構(gòu)中，水凝膠能夠促使白藜蘆醇發(fā)揮更高的體外釋放率以及更強(qiáng)的抗氧化用（P<0.05），這也提示水凝膠材料可以作為一種良好的抗氧化藥物模型載體。

2.5　改善局部組織缺氧　氧氣在傷口愈合過(guò)程中發(fā)揮著核心作用，在傷口愈合的早期，傷口局部組織的低氧環(huán)境是多種細(xì)胞因子分泌及血管生成的重要刺激因素，但在后續(xù)階段，高氧或常氧往往發(fā)揮更為重要的作用，而對(duì)于糖尿病創(chuàng)面，損傷局部的氧分壓往往低至5 mmHg，使得膠原蛋白以及血管生成等愈合的關(guān)鍵步驟不能正常進(jìn)行，創(chuàng)面經(jīng)久不愈[32]。臨床上的氧氣療法，如高壓氧，已用于此類(lèi)創(chuàng)面的治療，但因其費(fèi)用昂貴，且難以操作及維護(hù)，甚至可能導(dǎo)致傷口局部高氧，引起表觀遺傳改變及細(xì)胞周期的停滯[33-34]。

近些年來(lái)，為了解決傷口周?chē)植咳毖醯膯?wèn)題，Patil團(tuán)隊(duì)[35]將具有攝氧能力氟化甲基丙烯酰胺殼聚糖事先用醫(yī)用級(jí)氧飽和制備出一種含氧水凝膠敷料，將其用于糖尿病小鼠背部創(chuàng)面，通過(guò)檢測(cè)傷口的血管再生、膠原形成、愈合程度及傷口周?chē)暮醭潭龋Y(jié)果顯示含氧水凝膠敷料能夠明顯加快傷口的愈合（P<0.05）。Rehman等[36]利用氧化石墨烯采用紫外光交聯(lián)的方法制備出GelMA水凝膠材料，在傷口愈合劃痕實(shí)驗(yàn)中有明顯的促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞遷移的能力和促進(jìn)傷口愈合的潛力。

此外，Lee等[37]在明膠水凝膠體系中誘導(dǎo)生成微網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，以克服營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的三維擴(kuò)散限制，從而誘導(dǎo)缺血、缺氧部位微血管的生成（P<0.05），對(duì)糖尿病創(chuàng)面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2.6　其他　除了上述機(jī)制外，局部使用胰島素也被證明對(duì)改善創(chuàng)面愈合有著很大的幫助。解華團(tuán)隊(duì)[38]發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合水凝膠敷料能夠有效地促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面的愈合（P<0.05）。但由于胰島素的半衰期短且容易在富含肽酶的傷口失活，尤其是在糖尿病傷口中，因此胰島素局部給藥仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)[39]。有研究報(bào)道水凝膠可以作為胰島素緩釋的載體，從而延長(zhǎng)其作用時(shí)間[40]。

此外，糖尿病創(chuàng)面遷延不愈還與患者周?chē)窠?jīng)病變及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）過(guò)度表達(dá)密切相關(guān)，針對(duì)于此，李銳等[41]將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子加入到水凝膠材料當(dāng)中，以達(dá)到控釋的目的，將其注射到損傷的糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)周?chē)?，發(fā)現(xiàn)其能夠明顯改善神經(jīng)功能障礙，同時(shí)促進(jìn)髓鞘及軸突的再生（P<0.01）。Lan等[42]將針對(duì)于人MMP-9的siRNA負(fù)載到以甲基纖維素為基質(zhì)的熱敏水凝膠材料中，使得糖尿病大鼠創(chuàng)面MMP-9基因表達(dá)沉默，從而達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的。

功能性水凝膠敷料不僅兼?zhèn)湓兴z敷料的優(yōu)點(diǎn)，還可以在糖尿病創(chuàng)面愈合的不同階段，通過(guò)附加功能性成分從而達(dá)到事半功倍的效果。例如在糖尿病創(chuàng)面愈合的初期，易于感染的創(chuàng)面及炎癥反應(yīng)的失調(diào)對(duì)傷口的慢性化發(fā)展起著重要作用，因此該階段則可以應(yīng)用抗菌或抗炎水凝膠敷料來(lái)改善傷口愈合微環(huán)境[43-44]。

而在增殖階段，由于糖尿病患者的糖代謝障礙使得創(chuàng)面局部代謝產(chǎn)物蓄積，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖，在此時(shí)期，除常規(guī)預(yù)防感染外，可在水凝膠敷料中添加相應(yīng)的功能性組分，以達(dá)到加速血管新生及膠原沉積等目的，進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)面愈合。在愈合的終末階段，皮膚的再上皮化決定著創(chuàng)面物理屏障功能的恢復(fù)，在此階段應(yīng)用具有角質(zhì)形成作用的水凝膠敷料則可能會(huì)有更好的愈合結(jié)局。

糖尿病慢性創(chuàng)面的產(chǎn)生是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)的過(guò)程，不僅與傷口周?chē)奈h(huán)境有關(guān)，還與患者的自我管理密切相關(guān)。水凝膠敷料的出現(xiàn)，不僅是醫(yī)藥高分子材料的一大創(chuàng)舉，也給其在糖尿病傷口的應(yīng)用提供了一個(gè)新的思路。目前，功能性水凝膠敷料在糖尿病慢性創(chuàng)面愈合方面已取得了一些進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍存在巨大的空缺。由于糖尿病創(chuàng)面的復(fù)雜性，功能性水凝膠敷料具有極其廣泛的應(yīng)用前景。

并且，不同患者對(duì)功能性水凝膠敷料的反應(yīng)性也不盡相同，且個(gè)體化的研究仍舊處于空白階段，相信未來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)糖尿病創(chuàng)面的深入研究，水凝膠材料與網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的糅合將會(huì)變成現(xiàn)實(shí)，從而實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化管理。

參考文獻(xiàn)（略）