隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對(duì)癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，科學(xué)家們也意識(shí)到免疫系統(tǒng)才是對(duì)抗癌癥最具殺傷力的武器?；诖?，近些年來(lái)，癌癥免疫療法逐漸興起并不斷完善。

如今，癌癥免疫療法在利用免疫系統(tǒng)靶向和摧毀癌癥方面已展現(xiàn)出良好的前景，使突變負(fù)擔(dān)高的癌癥患者獲益。多項(xiàng)研究表明，靶向腫瘤新抗原的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制療法（CPI）的腫瘤控制和清除至關(guān)重要。因此，如果能擴(kuò)大預(yù)先存在的腫瘤特異性T細(xì)胞的數(shù)量，無(wú)疑能大大增強(qiáng)了CPI療法的治療效果。

2022年8月15日，美國(guó) Gritstone Bio 公司在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results 的研究論文。

這項(xiàng)1/2期臨床研究（NCT03639714）表明，以個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自擴(kuò)增mRNA（samRNA）為基礎(chǔ)的新抗原疫苗，可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈、持久且有效的腫瘤新抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，在晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療中表現(xiàn)優(yōu)異。目前，該臨床試驗(yàn)已經(jīng)推進(jìn)到2/3期。

在過(guò)去，許多因素導(dǎo)致癌癥疫苗難以達(dá)到預(yù)期效果，例如自身抗原免疫原性差，晚期癌癥患者的免疫力下降以及腫瘤免疫抑制環(huán)境等等。因此，以多肽為基礎(chǔ)的癌癥疫苗迄今為止未能在大多數(shù)患者中持續(xù)誘導(dǎo)強(qiáng)大的腫瘤新抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答。

這些失敗的例子提示我們，，一種成功的癌癥疫苗應(yīng)該具有以下特點(diǎn)：

1）靶向腫瘤特異性新抗原；

2）使用高度免疫原性疫苗平臺(tái)；

3）擴(kuò)大和啟動(dòng)T細(xì)胞；

4）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)合；

5）產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶反應(yīng)，以確保持續(xù)的腫瘤控制，以持久的臨床效益。

值得注意的是，有研究表明，以病毒載體為基礎(chǔ)的疫苗平臺(tái)（如重組腺病毒）可以啟動(dòng)強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)，并且可以通過(guò)使用非人類腺病毒，如黑猩猩腺病毒（ChAd），來(lái)規(guī)避因先前感染人類腺病毒而導(dǎo)致預(yù)先存在的免疫反應(yīng)。此外，mRNA疫苗已經(jīng)在一系列癌癥和傳染病中得到驗(yàn)證，而自擴(kuò)增mRNA（samRNA）載體由于其表達(dá)高而持久抗原水平的能力而受到特別的關(guān)注。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)以個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒samRNA載體為基礎(chǔ)的新抗原疫苗作為主要研究端點(diǎn)，評(píng)估其安全性和耐受性等指標(biāo)。

研究對(duì)象為非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，以及聯(lián)合納武單抗（Nivolumab，抗PD-1單抗）和伊匹單抗（Ipilimumab，抗CTLA-4單抗）的晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

1期研究的示意圖

在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了針對(duì)猿類免疫缺陷病毒（SIV）模型抗原的免疫應(yīng)答的效力和壽命，以及皮下注射抗CTLA-4單抗的影響。他們發(fā)現(xiàn)，異源疫苗接種可在NHP中誘導(dǎo)廣泛、持久的CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，這些應(yīng)答可長(zhǎng)期檢測(cè)到，并可在2年后仍持續(xù)提高。

新型疫苗可誘導(dǎo)NHPs中廣泛、持久的CD8+T細(xì)胞應(yīng)答

新型疫苗可在晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)

1期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，以及確定2期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。試驗(yàn)結(jié)果表明，這一個(gè)性化疫苗方案是安全的，耐受性良好，沒(méi)有劑量限制毒性。治療相關(guān)不良事件（TRAEs）超過(guò)10%，包括發(fā)熱、疲勞、肌肉骨骼和注射部位疼痛和腹瀉。嚴(yán)重的TRAE包括發(fā)熱、十二指腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高和甲狀腺功能亢進(jìn)。推薦的2期臨床試驗(yàn)劑量為10^12個(gè)病毒顆粒的ChAd68和30μg的samRNA。

1期臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)包括免疫原性、制造可行性和患者的總生存期（OS）。試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗的生產(chǎn)是可行的，并且該疫苗可以誘導(dǎo)持久的新抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答。一些微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS-CRC）患者的總生存期得到改善。此外，探索性生物標(biāo)志物分析顯示，總生存期延長(zhǎng)的患者循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）降低。

接種新型疫苗改善MSS-CRC患者的總生存期

總而言之，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自擴(kuò)增mRNA（samRNA）為基礎(chǔ)的腫瘤新抗原疫苗的安全性和耐受性良好，并可以誘導(dǎo)持久的腫瘤新抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。這一成果為提高癌癥疫苗的有效性指明了前進(jìn)方向。