中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）正式承辦第一三共（中國）提交的抗體偶聯(lián)藥物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，ENHERTU^?）的上市申請(qǐng)，用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。激素受體陽性（HR+）的乳腺癌患者既往還應(yīng)接受過內(nèi)分泌治療或不適合接受內(nèi)分泌治療。這是今年第一三共（中國）向CDE提交有關(guān)T-DXd的第二個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，也是中國首個(gè)針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2低表達(dá)人群的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

圖：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)

T-DXd是由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款專門設(shè)計(jì)的HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC)。

T-DXd采用第一三共專有的DXd-ADC技術(shù)，由人源化抗HER2 lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（喜樹堿衍生物DXd）組成，具備精準(zhǔn)靶向和高效低毒的雙重優(yōu)勢(shì)。

本次上市申請(qǐng)是基于在2022年美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)(ASCO)上公布的大型臨床III期研究DESTINY-Breast04的關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，研究數(shù)據(jù)顯示¹：

1）T-DXd可將所有HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（包括HR陽性和HR陰性疾病患者），無論HER2表達(dá)水平如何（IHC1+和IHC 2+/ISH-），對(duì)比化療均可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低近50%。

2）與既往化療相比，所有接受DESTINY-Breast04評(píng)估的患者的中位生存延長(zhǎng)6個(gè)月

該研究結(jié)果令人矚目，它標(biāo)志著T-DXd是首個(gè)在HER2低表達(dá)人群中顯示出生存獲益的療法，重新定義了HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療格局，為多達(dá)半數(shù)的乳腺癌患者提供更有效的治療選擇。

DESTINY-Breast04臨床試驗(yàn)中國主要研究者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師，徐兵河院士表示：“DESTINY-Breast04研究是全球首個(gè)在HER2低表達(dá)人群中顯示出生存獲益的HER2靶向療法，這意味著將惠及多達(dá)半數(shù)目前被歸類為HER2陰性疾病乳腺癌患者但實(shí)際上是HER2低表達(dá)腫瘤的乳腺癌患者。期待T-DXd早日引進(jìn)中國，為患者帶來新的治療選擇。”

第一三共（中國）開發(fā)總部總經(jīng)理緒方恒暉博士表示：“DESTINY-Breast04研究旨在評(píng)估T-DXd是否能夠成為首款在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中表現(xiàn)出生存獲益的HER2靶向藥物，而試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其在HER2靶向低表達(dá)疾病的能力，令我們感到無比激動(dòng)。T-DXd將重新定義轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分類和治療方式，使HER2低表達(dá)腫瘤患者也能夠從HER2靶向療法中獲益。第一三共中國致力于將一流的產(chǎn)品引進(jìn)中國，不遺余力地提高創(chuàng)新藥物在中國的可及性，持續(xù)助力“健康中國2030”建設(shè)，為中國腫瘤患者的健康增添福祉。”

基于DENSTIY-Breast 04研究結(jié)果，FDA于2022年7月25日受理trastuzumab deruxiecan的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）,并獲得優(yōu)先審評(píng), 并于2022年8月5日在美國獲批用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（免疫組化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位雜交 (ISH) 陰性）成人乳腺癌患者，成為首個(gè)且唯一一個(gè)在HER2低表達(dá)獲批的HER2靶向的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。此前，T-DXd于2022年4月26日獲得FDA授予其在乳腺癌領(lǐng)域的第三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定（BTD）。

DESTINY-Breast 04臨床試驗(yàn)

DESTINY-Breast04是一項(xiàng)關(guān)鍵III期、多中心、隨機(jī)、開放性、活性對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)T-DXd（5.4 mg/kg）與醫(yī)師所選治療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇）相比，在既往接受一種或兩種化療治療的HR陽性、或HR陰性的HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的有效性和安全性?；颊咭?/span>2:1的比例隨機(jī)化至接受T-DXd治療或化療。

DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)的HR陽性疾病患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括BICR評(píng)估的所有隨機(jī)化患者的PFS（無論HR狀態(tài)如何）、HR陽性疾病患者的OS和所有隨機(jī)化患者的OS（無論HR狀態(tài)如何）。其他次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、BICR和研究者評(píng)估的客觀緩解率、BICR評(píng)估的緩解持續(xù)時(shí)間和安全性。

關(guān)于乳腺癌和HER2表達(dá)

乳腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，僅2020年就導(dǎo)致全球近68.5萬人死亡²。在中國，乳腺癌是女性最常見的癌癥，2020年新確診乳腺癌約416371例³。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，表達(dá)于多種腫瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達(dá)的眾多生物標(biāo)志物之一⁴。

HER2表達(dá)目前定義為陽性或陰性，可通過IHC檢測(cè)（測(cè)量癌細(xì)胞中HER2蛋白含量）和/或ISH檢測(cè)（癌細(xì)胞中HER2基因的拷貝數(shù)計(jì)數(shù)）確定⁴。HER2陽性癌癥定義為IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +⁵，HER2陰性癌癥目前定義為IHC 0、IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH-⁵。在所有乳腺癌患者中，高達(dá)半數(shù)的腫瘤HER2 IHC評(píng)分為1 +，或IHC 2 +/ISH-，該表達(dá)水平不適合目前的HER2靶向治療^6,7,8,9。HER 2低表達(dá)發(fā)生在激素受體(HR)陽性和HR陰性疾病中¹⁰。

關(guān)于Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd，ENHERTU^?；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，僅美國）是一種以HER2為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。T-DXd采用第一三共專有的DXd-ADC技術(shù)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品中領(lǐng)先的ADC產(chǎn)品，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體、可裂解的四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）組成。

基于DENSTIY-Breast 04研究結(jié)果，FDA于2022年7月25日受理trastuzumab deruxiecan的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）,并獲得優(yōu)先審評(píng), 并于2022年8月5日在美國獲批用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（免疫組化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位雜交 (ISH) 陰性）成人乳腺癌患者，成為首個(gè)且唯一一個(gè)在HER2低表達(dá)獲批的HER2靶向的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。此前于2022年4月26日T-DXd獲得FDA授予其在乳腺癌領(lǐng)域的第三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定（BTD）。

2022年6月22日，歐洲藥品管理局（EMA）已受理第一三共遞交的trastuzumab deruxtecan的II類變更申請(qǐng)，即單藥治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過一種系統(tǒng)性治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（免疫組化（IHC） 1+或IHC 2+/原位雜交（ISH-）成人乳腺癌患者。激素受體陽性（HR+）的乳腺癌患者既往還應(yīng)接受過內(nèi)分泌治療或不適合接受內(nèi)分泌治療。

2022年6月27日，第一三共向日本厚生勞動(dòng)省(Japan’s Ministry of Health,Labour and Welfare, WHLM)遞交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)治療后進(jìn)展或輔助治療后六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的HER2低表達(dá)乳腺癌患者。

根據(jù)DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd（5.4 mg/kg）在美國、歐盟等30多國家和地區(qū)獲批用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過抗HER2治療方案，或在新輔助期間或完成輔助治療之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER２陽性成人乳腺癌患者。根據(jù)DESTINY-Breast01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd已在約40個(gè)國家/地區(qū)獲批用于治療既往接受過兩種或兩種以上抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

根據(jù)DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd（5.4 mg/kg）在中國、歐盟、日本和其他國家提交上市申請(qǐng)，用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過抗HER2治療方案，或在新輔助期間或完成輔助治療之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER２陽性成人乳腺癌患者。

根據(jù)DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd (6.4 mg/kg)已在多個(gè)國家/地區(qū)獲批用于治療既往接受過基于曲妥珠單抗的治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌成人患者。

【參考文獻(xiàn)】

1，ENHERTU? Reduced the Risk of Disease Progression or Death by 50% vs. Chemotherapy in Patients with HER2 Low Metastatic Breast Cancer with HR Positive and HR Negative Disease, https://www./media/press_release/

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