在人類研究和實驗動物模型中，濫用物質(zhì)如酒精、可卡因、甲基安非他命、尼古丁和阿片類物質(zhì)都與腸道微生物群的改變有關(guān)。腸道微生物紊亂已被證明通過改變神經(jīng)遞質(zhì)、代謝物、免疫和神經(jīng)元信號的機制來調(diào)節(jié)大腦功能。因此，腸道微生物組的變化越來越多地涉及精神疾病的發(fā)展，包括藥物誘發(fā)的抑郁和焦慮。

從機理上講，酒精、可卡因、甲基苯丙胺和阿片類藥物已被證明可以調(diào)節(jié)腸道黏膜的通透性，導(dǎo)致腸道滲漏，從而增加外周血中微生物產(chǎn)物的濃度。有趣的是，焦慮和抑郁等行為變化已被證明與腸道功能失調(diào)密切相關(guān)，而藥物濫用會進一步加劇這一情況。

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本綜述將討論藥物濫用、腸道菌群失調(diào)與精神疾病(如抑郁、焦慮和精神病)三者之間的關(guān)系。

腸道微生物組通過多種途徑參與腸道-腦軸的交流，包括通過迷走神經(jīng)的交流、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、免疫激活、微生物代謝物、維生素和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。

喂食鼠兔乳桿菌可誘導(dǎo)小鼠大腦中γ-氨基丁酸(GABA) mRNA的改變，減少應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮、焦慮和抑郁相關(guān)行為，而這些神經(jīng)化學(xué)和行為影響在迷走神經(jīng)切除小鼠中未被發(fā)現(xiàn)。

微生物群通過參與色氨酸(血清素的前體)的代謝并改變血清素的水平，在血清素能系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。有趣的是，人體血清素的主要部分是在腸道中產(chǎn)生的。

此外，微生物也被證明參與其他胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，如去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿。

在傳遞素的氨基酸組中，短乳桿菌等微生物已被證明可以合成和釋放GABA，有可能改善小鼠代謝綜合征相關(guān)的代謝和抑郁樣行為異常。

此外，新的證據(jù)證實了腸道合成的神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)行為和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的作用。

微生物組在腸道-腦軸交流中的另一個作用涉及免疫系統(tǒng)。微生物組可以刺激模式識別受體(PRRs)，包括存在于循環(huán)先天免疫細胞上的toll樣受體4 (TLR4)，導(dǎo)致細胞因子的產(chǎn)生，如TNFα、白細胞介素(IL) IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10。釋放的細胞因子隨后可以通過血流到達大腦，并介導(dǎo)其特定的效應(yīng)功能。

基于微生物通過多種途徑與大腦相互作用的事實，物質(zhì)濫用對這種關(guān)系的改變可以促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。這些通路的干擾可能是相關(guān)精神疾病發(fā)展的一個重要因素。事實上，最近的研究已經(jīng)證明了酒精或阿片類藥物使用、腸道失調(diào)和行為障礙(如焦慮和抑郁)之間的相互作用。

1. 酒精

一些人類和動物模型研究表明，酒精的使用改變了腸道微生物群，從而導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)、腸道通透性、炎癥和酒精性肝病水平的增加。酗酒者改變了結(jié)腸微生物組，其特征是擬桿菌門(Bacteroidetes)的中位豐度較低，而變形桿菌門(Proteobacteria)的豐度較高，與高水平的血清內(nèi)毒素相關(guān)。

使用益生菌恢復(fù)酒精誘導(dǎo)的生物失調(diào)的研究表明，補充枯草芽孢桿菌可通過維持小鼠腸道完整性和腸道菌群穩(wěn)態(tài)緩解酒精誘導(dǎo)的肝損傷。此外，在另一項研究中，糞便微生物群操作被證明可以減少小鼠的生態(tài)失調(diào)和酒精性肝損傷，從而表明糞便微生物群移植和益生菌治療在逆轉(zhuǎn)生態(tài)失調(diào)和預(yù)防ALD方面具有潛力。

2.可卡因

幾項研究報告了可卡因使用環(huán)境下腸道菌群的變化，表明可卡因在嚙齒動物和人類中誘導(dǎo)了生態(tài)失調(diào)。利用益生菌組合物可減弱可卡因的影響。

3.甲基安非他命

據(jù)報道，在人類受試者或在動物研究中使用甲基安非他命會導(dǎo)致腸道微生物組的改變。有趣的是，這些作者報告了細菌種類的改變，此前曾報道過精神病患者的細菌種類發(fā)生改變，這表明安非他命類的使用和這些疾病之間存在聯(lián)系。小鼠實驗表明，甲基安非他明及其戒斷會導(dǎo)致腸道失衡，這與強迫游泳測試(FST)評估的抑郁樣行為有關(guān)。

4.尼古丁

一些報告顯示，尼古丁或煙草制品與微生物組失調(diào)之間存在關(guān)系。香煙煙霧改變了腸道菌群的組成，這與初級膽汁酸分布和膽固醇穩(wěn)態(tài)的變化有關(guān)。

5.阿片類藥物

項證據(jù)表明，阿片類藥物對腸道健康有不利影響。具體而言，阿片類藥物已被證明會破壞與膽汁分泌失調(diào)和系統(tǒng)性炎癥增加相關(guān)的腸道菌群。微生物干預(yù)措施，如糞便微生物組移植或益生菌菌株灌胃，可減輕嗎啡的負面影響。

精神疾病是一個持續(xù)增加的全球健康問題。美國的研究表明，很大比例的艾滋病毒感染者患有精神和/或藥物依賴障礙。

在這項研究中，精神障礙的存在與藥物依賴、使用酒精、艾滋病毒感染和失業(yè)或殘疾有關(guān)。鑒于精神疾病的高發(fā)生率及其與藥物濫用的關(guān)聯(lián)，確定那些有風(fēng)險的策略，并在可用的情況下提供治療方案或發(fā)展輔助療法是必要的。研究人員討論關(guān)于酒精、可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁和阿片類藥物濫用對精神疾病的作用的文獻數(shù)據(jù)。

1. 焦慮癥

焦慮障礙是一種精神障礙，包括焦慮或回避感知到的威脅和過度恐懼。據(jù)估計，高達33.7%的人會在他們生活的某個階段出現(xiàn)焦慮癥狀。越來越多的證據(jù)表明GABAA受體的刺激與抗焦慮活性有關(guān)；相反，抑制它可能會引發(fā)焦慮反應(yīng)。

有證據(jù)表明腸道菌群在緩解焦慮方面的有益作用，但一些腸道菌群物種會增加焦慮。例如，高水平的乳酸桿菌和乳酸會引起焦慮。此外，乳酸通過GPR81乳酸受體發(fā)揮作用，GPR81乳酸受體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并已被證明可誘導(dǎo)焦慮樣行為。此外，高乳酸濃度會損害認知和記憶。

藥物使用在焦慮中的作用

有幾種被濫用的物質(zhì)是通過血液循環(huán)到達大腦的。酒精、阿片、尼古丁、甲基安非他明和可卡因都在焦慮中發(fā)揮了作用。

酒精已被證明可以增加色氨酸（血清素的前體）對腎上腺素的新陳代謝，導(dǎo)致血清素的產(chǎn)生并引發(fā)焦慮行為。

可卡因使用者可能會因為大腦活動的增強而產(chǎn)生焦躁不安和不受約束的想法，其中一些可能是令人不快的或天生的偏執(zhí)?？煽ㄒ蛞砸环N時間依賴的方式對大腦產(chǎn)生雙向影響，最終造成長期的焦慮。

甲基安非他命具有很強的神經(jīng)毒性作用，刺激其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，如去甲腎上腺素和血清素，最終發(fā)展成生理和神經(jīng)精神缺陷。焦慮是使用者報告的最常見的心理障礙之一。

尼古丁是一種神經(jīng)活性生物堿，與大腦中的尼古丁乙酰膽堿受體(nAChRs)結(jié)合，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生過多的影響。尼古丁會刺激或抑制延伸至NAc和杏仁核(Amg)的多巴胺能神經(jīng)元，分別導(dǎo)致類似焦慮的行為。尼古丁還能調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的水平，如血清素、乙酰膽堿、谷氨酸、氨基丁酸和去甲腎上腺素，從而進一步影響焦慮癥狀。吸煙會干擾腸道菌群的多樣性，而腸道菌群多樣性也與GABA和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)。

阿片類藥物是治療劇烈疼痛最有效的藥物之一。然而，阿片類藥物濫用作為一種精神類藥物在世界范圍內(nèi)是眾所周知的。長期接觸嗎啡會導(dǎo)致中邊緣多巴胺能系統(tǒng)的功能改變，導(dǎo)致類似焦慮的行為。

2. 抑郁癥

抑郁癥是導(dǎo)致全球約3億人殘疾的一個重要原因。抑郁癥與藥物濫用同時發(fā)生，并成為一種復(fù)發(fā)性疾病，通常情況下，治療方法并不容易。

抑郁癥是酒精使用障礙(AUD)患者中最常見的精神障礙，COVID-19大流行期間，高風(fēng)險飲酒與家庭失業(yè)或抑郁癥狀有關(guān)。

可卡因是慢性抑郁癥的一個風(fēng)險因素，尤其是在艾滋病毒感染者中?？煽ㄒ虻氖褂脮挂粋€人被歸類為持續(xù)性高抑郁癥狀的幾率增加3倍，而在HIV感染者中則會增加8倍。

甲基安非他命的使用與抑郁和焦慮有關(guān)。60%的參與者經(jīng)歷了中度至重度焦慮和/或抑郁。

吸煙與抑郁癥狀有關(guān)。使用電子煙，尤其是年輕人，可能會增加抑郁癥的風(fēng)險。吸煙和電子煙雙重使用與更高的抑郁癥狀相關(guān)。

阿片類鎮(zhèn)痛藥可增加抑郁癥發(fā)展的風(fēng)險，長期使用阿片類藥物會導(dǎo)致新發(fā)抑郁癥的發(fā)生。

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3. 精神疾病

精神病可以被描述為一組嚴重的精神健康障礙，包括妄想和幻覺，破壞了主體的知覺、思想、情緒和行為。精神疾病的主要形式是精神分裂癥(包括分裂情感性精神障礙、精神分裂樣障礙和妄想癥)、雙相情感障礙和其他情感性精神疾病。

酒精誘發(fā)精神障礙（AIPD）的特點是聽覺幻覺早期發(fā)作，通常在意識中出現(xiàn)迫害性錯覺。此外，失眠、焦慮和抑郁（包括自殺）是酒精使用障礙的癥狀，戒酒仍然是AIPD的首選治療方法。

可卡因誘發(fā)的精神癥狀的流行率從29%到86.5%不等?？煽ㄒ蛘T導(dǎo)的偏執(zhí)狂藥物依賴患者患精神病的風(fēng)險更高。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），可以在與可卡因消費相關(guān)的短暫性精神病癥狀的發(fā)展中發(fā)揮作用。

對甲基安非他命的依賴以及高劑量的甲基安非他命會導(dǎo)致精神癥狀，包括聽覺和視覺幻覺、迫害性妄想、以及無組織的言語，由于持續(xù)性甲基安非他命精神病和精神分裂癥之間的相似之處，第二代抗精神病藥物，如利培酮和奧氮平，可能被證明是適當(dāng)?shù)母深A(yù)策略。

據(jù)報道，氟哌啶醇等第一代抗精神病藥物（FGA）與吸煙風(fēng)險增加有關(guān)，可能原因是尼古丁誘導(dǎo)的多巴胺能活性增加。精神病患者使用尼古丁的影響更大可能會導(dǎo)致更明顯的戒斷效應(yīng)。

阿片劑通常與精神病無關(guān)。然而，在阿片類藥物的影響下或戒斷期間，人們可能會出現(xiàn)幻覺、妄想和易怒等精神癥狀。

許多濫用的物質(zhì)，如可卡因和酒精，已被證明會改變免疫信號通路，并在外圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)引起炎癥。此外，這些物質(zhì)的濫用也會改變腸道微生物的組成和功能，眾所周知，腸道微生物在神經(jīng)遞質(zhì)和代謝物的合成等方面發(fā)揮著重要作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和相應(yīng)的行為結(jié)果。藥物使用、微生物組和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)化學(xué)改變之間的相互作用可能有助于精神疾病的發(fā)展。