此前研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞中Smad4的沉默會(huì)增加炎性基因在上皮細(xì)胞中的表達(dá)，包括趨化因子CCL20，并會(huì)增加機(jī)體對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的易感性。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Gastroenterology上題為“SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation”的研究報(bào)告中，來自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種抵御結(jié)直腸癌發(fā)生的新型靶點(diǎn)，結(jié)直腸癌是美國第三大最常見的癌癥類型，其僅次于肺癌。

文章中，研究人員表示，細(xì)胞信號(hào)蛋白/名為CCL20的趨化因子及其受體CCR6，在腫瘤抑制蛋白SMAD4缺失后對(duì)于結(jié)直腸癌腫瘤的生長非常必要。這種按照字母順序排列的蛋白似乎是識(shí)別并最終中段刺激結(jié)腸惡性生長的復(fù)雜多細(xì)胞事件的關(guān)鍵，SMAD4是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-beta）信號(hào)通路的一部分，該信號(hào)通路能調(diào)節(jié)位于結(jié)腸上的上皮細(xì)胞對(duì)感染的免疫/炎性反應(yīng)。

包括炎性腸病在內(nèi)的慢性炎癥是誘發(fā)結(jié)直腸癌的一種易感條件，此前研究結(jié)果表明，SMAD4能阻斷或抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞中的促炎性細(xì)胞因子的效應(yīng)，而且在小鼠模型中，SMAD4的缺失或TGF-beta受體的抑制或許就會(huì)增加趨化因子CCL20的水平。研究者Beauchamp說道，此前研究結(jié)果表明，通過SMAD4 的TGF-beta家族信號(hào)能對(duì)于癌變相關(guān)的腸道上皮細(xì)胞炎性反應(yīng)提供一種重要的制動(dòng)機(jī)制，本文研究中，研究人員將缺失SMAD4后CCL20/CCR6信號(hào)的上調(diào)與促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生的炎性環(huán)境聯(lián)系了起來，尤其是在諸如人類潰瘍性結(jié)腸炎等炎性疾病狀況下。

在人類體中，CCL20在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中處于上調(diào)狀態(tài)，而且其還在散發(fā)性結(jié)腸腺瘤（息肉）和結(jié)直腸癌中的水平會(huì)上升，這或許就表明，其會(huì)影響機(jī)體對(duì)癌癥的易感性。本文研究中，研究者表示，人類潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥樣本中SMAD4表達(dá)的缺失或許與CCL20以及攜帶CCR6受體的人類免疫細(xì)胞表達(dá)水平的增加有關(guān)，而且缺失SMAD4的潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌癥或許會(huì)出現(xiàn)人類細(xì)胞浸潤水平的增加。利用研究人員所開發(fā)的小鼠模型，即結(jié)腸中Smad4基因被剔除的小鼠模型，研究人員將上皮細(xì)胞中SMAD4的功能與CCL20/CCR6信號(hào)的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)了起來，當(dāng)Ccr6基因被剔除后，缺失SMAD4的小鼠機(jī)體的腫瘤負(fù)擔(dān)就會(huì)減少。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./35863523/

本文研究結(jié)果表明，結(jié)腸上皮細(xì)胞中SMAD4的缺失或會(huì)增加CCL20的表達(dá)以及CCR6陽性免疫細(xì)胞的化學(xué)趨化作用，從而就會(huì)促進(jìn)機(jī)體對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生的易感性。研究者M(jìn)eans說道，這或許就是一個(gè)很好的例子，其能將臨床問題帶入到實(shí)驗(yàn)室中，研究人員能在實(shí)驗(yàn)室中解決調(diào)節(jié)事件，并確定靶點(diǎn)隨后將其轉(zhuǎn)化臨床中。如今研究人員能在小鼠模型中促使抑癌基因Smad4發(fā)僧突變，并在人類機(jī)體中進(jìn)行此前不可能進(jìn)行的相關(guān)分析研究，這些分析或許就能幫助確定哪些細(xì)胞間的相互作用對(duì)于腫瘤進(jìn)展非常關(guān)鍵，并可能在未來的研究中測試其臨床療效。

盡管試圖恢復(fù)腫瘤抑制基因（包括Smad4）功能的研究目前尚未成功，但研究人員總結(jié)道，針對(duì)CCR6的靶向性療法或許能有效預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎緩和發(fā)生結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥，而且下調(diào)諸如CCL20/CCR6的通路或許有望作為一種治療結(jié)直腸癌更為有效且具有選擇性的靶向性療法。

綜上，本文研究結(jié)果表明，粘膜炎癥的調(diào)節(jié)或許是結(jié)腸中SMAD4抑癌功能的核心，這種調(diào)節(jié)的一個(gè)關(guān)鍵下游節(jié)點(diǎn)就是抑制上皮組織中CCL20信號(hào)傳導(dǎo)至免疫細(xì)胞中的CCR6中，結(jié)腸上皮組織中SMAD4的缺失會(huì)增加CCL20的表達(dá)以及CCR6+免疫細(xì)胞的化學(xué)趨化作用，從而促進(jìn)機(jī)體對(duì)結(jié)腸癌易感性的增加。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

David N Hanna, Paula Marincola Smith, Sergey V Novitskiy，et al. SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation, Gastroenterology (2022). DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.016