2016年，美國《Science》雜志將PD-1類免疫藥物治療評為年度科學(xué)最大突破。

PD-1藥物幾乎適用所有癌癥，最初接受治療的患者，很多已達到臨床治愈，由此PD-1被喻為“抗癌神藥”。

然而PD-1單藥使用有效率僅有20%—30%，如何讓神藥更加有效是所有醫(yī)生和患者共同關(guān)注的話題。

近期國際頂級學(xué)術(shù)期刊發(fā)表重磅研究：PD-1療效好壞，竟由人體腸道內(nèi)的菌群決定！

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腸道菌群對PD-1療效起決定性作用

2015 年，《Science》雜志發(fā)表兩篇重磅論文[1,2]，正式點燃腸道菌群和PD-1治療關(guān)系的研究。

美國和法國兩個團隊在小鼠模型中證明了：腸道菌群對 PD-1藥物發(fā)揮作用，起到了決定性作用！

2018年，《Science》雜志又連發(fā)三個重磅研究[3,4,5]，分別證實了兩個重要結(jié)論：

1.PD-1有效患者和無效患者，體內(nèi)腸道菌群的組成存在巨大差異，正是這些差異影響了PD-1藥物的治療效果。

2.通過改變?nèi)梭w腸道菌群組成，可以提高PD-1有效率，甚至讓治療無效的患者重新獲益。

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PD-1治療有效和無效患者腸道菌群差異巨大

研究人員利用16S rRNA基因測序檢測了所有患者的腸道菌群分布，深度對比了PD-1治療有效患者和治療無效患者的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)了不同特征：

在治療有效患者體內(nèi)，腸道微生物組成更具多樣性，并富集大量的有益菌，如長雙歧桿菌、普雷沃菌、艾克曼菌等，這些菌以特定的方式參與并影響了腫瘤免疫的過程。

而在治療無效的患者體內(nèi)，腸道微生物組成多樣性低，有益于PD-1療效的菌數(shù)量很低，甚至缺失！

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腸道菌群及代謝物協(xié)同參與激活免疫細胞

腸道菌群與人體是一個共生關(guān)系，人體的腸道為菌群提供“居住”場所，菌群也需要為人體“打工”，參與人體消化、吸收等各項生理活動。

腸道菌群在腸道內(nèi)進行各類復(fù)雜活躍的活動，不僅為自身提供了生長、繁殖的能量和營養(yǎng)，也產(chǎn)生了大量代謝產(chǎn)物進入到人體當(dāng)中，這些產(chǎn)物可以有效激活人體的免疫細胞。

1.腸道菌群表達的一種酶SagA能夠釋放肽聚糖片段，激活先天免疫，誘導(dǎo)有利于免疫治療的微環(huán)境，增強免疫治療效果。

2.腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸促進T細胞分化、促進抗體生成、增強先天性免疫細胞（DC細胞及巨噬細胞）活性，為免疫藥物治療提供充足的抗癌兵力[6,7]。

3.腸道菌群分泌多肽、細胞因子可以觸發(fā)腸道固有免疫層中的效應(yīng)T細胞，在受影響的腸道區(qū)域釋放IgA、細胞因子和炎癥介質(zhì)，輔助免疫藥物進行腫瘤殺傷。

腸道菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸通過促進免疫細胞產(chǎn)生白介素22維持腸道健康

眾所周知，PD-1的主要抗癌原理是阻斷癌細胞對免疫細胞的抑制通路，重新恢復(fù)免疫細胞對癌細胞的殺傷能力。

而健康的腸道菌群在此基礎(chǔ)上，不僅可以幫助免疫細胞活性“更上一層樓”，還可以刺激更多免疫細胞的新生，共同參與抗癌。

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PD-1為腸道菌群在腫瘤組織內(nèi)易位和定植提供可能

你以為腸道菌群激活了免疫細胞，它們的工作就結(jié)束了嗎？

為了讓PD-1治療發(fā)揮更好的效果，某些有益菌竟然還能“潛入”腫瘤組織內(nèi)部，與PD1藥物“里應(yīng)外合”的共同殺滅腫瘤細胞。

MD安德森癌癥中心及以色列魏茨曼科學(xué)研究院的研究團隊先后提供了患者腫瘤組織中存在微生物的有力證據(jù)：

1.免疫藥物治療引起的炎癥反應(yīng)為腸道菌群在腫瘤組織的易位和定植（俗稱“腸道菌群搬家”）創(chuàng)造了可能性[8]；

2.進入腫瘤內(nèi)腸道菌群能夠激活固有的免疫途徑，通過樹突細胞的交叉呈遞作用，招募免疫細胞并促進其腫瘤浸潤，啟動或增強抗癌免疫反應(yīng)[9,10]。

簡單來說，PD-1藥物幫助腸道菌群打開了腫瘤的大門，腸道菌群進入腫瘤后把“殺敵”信號放大，吸引更多的免疫細胞聚集到腫瘤病灶周圍，與腸道菌群合力抗癌。

05

調(diào)節(jié)腸道菌群的三種方式

既然健康的腸道菌群組成，是PD-1藥物充分發(fā)揮療效的關(guān)鍵，那么不健康的腸道菌群可以被改變嗎？

目前國際上研究最多、理論和臨床基礎(chǔ)最完善的調(diào)節(jié)腸道菌群的方式有三種：

# 個體化益生菌調(diào)節(jié) #

經(jīng)過腸道菌群檢測，如果體內(nèi)的有益菌群數(shù)量不足，可以根據(jù)檢測結(jié)果有針對性的補充菌群。

有益菌進入腸道后，重整以優(yōu)勢菌種為特征的腸道微環(huán)境，這種調(diào)節(jié)方式的優(yōu)勢是可以居家調(diào)節(jié)，簡單方便。

問題是調(diào)節(jié)時間較長，一般需要3個月以上。單一的菌株進入體內(nèi)后，能否與不良的原始菌群抗衡，快速存活下來是需要克服的難題。

# 腸道菌群移植（FMT） #

進一步研究《Science》上發(fā)布的幾篇“腸菌與免疫”的文章發(fā)現(xiàn)：人們普遍提到一種提升免疫治療療效的方法——腸道菌群移植。

腸道菌群移植是通過提取健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群微生態(tài)。

這種調(diào)節(jié)方式的優(yōu)勢是調(diào)節(jié)時間短，僅需3-6天就可以完成生態(tài)重建，移植前的腸道清理和整體移植方式可以快速改善原始菌群。

面臨的問題是存在移植禁忌且需要住院治療。

# 膳食纖維和益生元 #

調(diào)控腸道菌群的另一強有力的方式是膳食纖維和益生元，它們是有益菌喜愛和需要的“食物”。

研究表明，膳食纖維和益生元短期內(nèi)會對腸道微生物和相關(guān)生理功能產(chǎn)生明顯影響。不過，這種影響不是永久的。

另外，膳食纖維和益生元只能幫助體內(nèi)已有的有益菌更好繁殖和生長，并不能補充體內(nèi)缺失的有益菌。

小結(jié)：

我們看到腸道菌群與PD-1治療的密切關(guān)系，這些研究為PD1無效的患者注射了一針強心劑，為PD-1有效的患者增加一道保險繩。

隨著越來越多的臨床證據(jù)出現(xiàn)，相信將FMT、活性益生菌定制、膳食纖維及益生元等多種策略整合歸一，可以真正實現(xiàn)對腸道菌群的個體化“精準”調(diào)控。

參考文獻：

[1] Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(Nov.27 TN.6264):1079-1084.

[2]Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(Nov.27 TN.6264):1084-1089.

[3]Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2017:91.

[4] Matson V , Fessler J , Bao R , et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients[J]. ence, 2018, 359(6371):104-108.

[5]V. Gopalakrishnan, et al."Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients." Science 359.6371(2018): doi:10.1126/science.aan4236.

[6] Smith P M , Howitt M R , Panikov N , et al. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis[J]. Science, 2013, 341(6145):569-573.

[7] Furusawa Y , Obata Y , Fukuda S , et al. Erratum: Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells[J]. Nature, 2014, 506(7487):254-254.

[8] HOOPER S J, CREAN S J, FARDY M ], et al. A molecular analysis of the bacteria present within oral squamous cell carcinoma[ J] Med Microbiol,2007,56(Pt12):1651-16.59.

[9] VIAUD S. SACCHERI F, MIGNOT G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophos phamide]. Science,2013,342(6161:971-976.

[10] MANFREDO VIEIRA S, HILTENSPERGER M. KUMAR V, et al Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans J. Science,2018.39(6380:1156-1161.

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