據(jù)葛蘭素史克（GSK）官網(wǎng)稱，GSK在2020年的一個(gè)季度中生成的數(shù)據(jù)，比公司之前300年的歷史中生成的還要多。GSK正在以前所未有的速度、規(guī)模和精度解碼這些數(shù)據(jù)。

本文對(duì)近年來(lái) (2020年1月至今) GSK在AI藥物研發(fā)方面的11篇論文 (不完全統(tǒng)計(jì)) 進(jìn)行整理。

幾十年來(lái)，量化化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性一直被頻繁用于藥物發(fā)現(xiàn)，并且經(jīng)常被用作先導(dǎo)化合物優(yōu)化的設(shè)計(jì)原則。

基于圖的方法在化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中越來(lái)越重要，其應(yīng)用范圍從QSAR到分子生成。結(jié)合圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度度量學(xué)習(xí)的概念，我們提出了一個(gè)框架，用于量化分子圖的相似性，該框架基于獨(dú)立于任何端點(diǎn)的學(xué)習(xí)嵌入之間的距離。

使用相似性的最小定義和來(lái)自公共化合物ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，這項(xiàng)工作展示了嵌入的特性及其對(duì)一系列應(yīng)用的適用性，其中包括一種用于訓(xùn)練深度分子自動(dòng)編碼器的新型重建損失方法。

訓(xùn)練期間的triplet loss (深度學(xué)習(xí)的一種損失函數(shù)) 嵌入的架構(gòu)

分子生成要求在適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)空間內(nèi)設(shè)計(jì)出高質(zhì)量、類似藥物的分子。許多算法已被提出用于分子生成。然而，一個(gè)挑戰(zhàn)是如何評(píng)估所產(chǎn)生的分子的有效性。

本文報(bào)告了三個(gè)由圖靈測(cè)試啟發(fā)的測(cè)試（human inclusion、human imitation、legacy projects），旨在評(píng)估三種分子生成算法（BioDig、BRICS、RG2Smi）的性能。

human inclusion測(cè)試探索了三種算法重現(xiàn)GSK藥物化學(xué)家想法的能力（化學(xué)家的想法被用作測(cè)試集，以探索算法復(fù)制藥物化學(xué)家探索化學(xué)空間方法的能力）；human imitation測(cè)試探討了藥物化學(xué)家如何感知額外的算法生成的想法（從圖靈測(cè)試中獲得靈感，并請(qǐng)藥物化學(xué)家對(duì)人類和計(jì)算機(jī)的想法進(jìn)行評(píng)分，以確定兩個(gè)數(shù)據(jù)集的可信度是否存在差異）；legacy projects測(cè)試探索了三種算法圍繞一個(gè)先驗(yàn)的起始結(jié)構(gòu)生成一個(gè)廣泛但與生物相關(guān)的化學(xué)空間的能力。

在這些測(cè)試中，分子生成算法的性能之間存在著深刻的差異，突出了為特定情況選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)算法的重要性。

其中一個(gè)基于匹配分子對(duì)的分子生成算法在所有測(cè)試中都表現(xiàn)出色，因此為機(jī)器驅(qū)動(dòng)的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)工作流程提供了一個(gè)有價(jià)值的組成部分。

匹配分子對(duì)分析（Matched Molecular Pair Analysis，MMP）是藥物發(fā)現(xiàn)中l(wèi)ead優(yōu)化階段的一個(gè)非常重要的工具。MMP分析的吸引力在于它能夠直觀地將結(jié)構(gòu)變化與相關(guān)性質(zhì)的變化聯(lián)系起來(lái)。

這個(gè)工具在lead優(yōu)化階段的作用已經(jīng)在幾篇同行評(píng)議的文章中討論過(guò)了。MMP在分子生成中的應(yīng)用是比較新的。這帶來(lái)了一些挑戰(zhàn)，其中之一是需要將背景信息編碼到transforms中。在這一章中，我們討論了我們?nèi)绾问褂肕MPs作為分子生成方法，以及它與其他分子生成方法的比較。

（本文是Artificial Intelligence in Drug Design一書(shū)的一章，該書(shū)見(jiàn)Springer推出新書(shū)《Artificial Intelligence in Drug Design》）。

蛋白質(zhì)-配體結(jié)合自由能模擬是促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的一種越來(lái)越有前途的方法。然而，以不偏不倚的方式完全自動(dòng)化每個(gè)蛋白質(zhì)-配體系統(tǒng)的設(shè)置并不總是可行的。每個(gè)系統(tǒng)設(shè)置都需要多個(gè)步驟以及不同程度的用戶干預(yù)。這意味著系統(tǒng)準(zhǔn)備可以說(shuō)比數(shù)據(jù)生成更耗時(shí)，并且是確定由此產(chǎn)生的自由能的關(guān)鍵步驟。

本文描述了ProtoCaller，這是一個(gè)開(kāi)源的conda可安裝Python庫(kù)，它試圖通過(guò)為自由能工作流的所有步驟提供可定制的統(tǒng)一接口來(lái)解決上述挑戰(zhàn)。

ProtoCaller可以自動(dòng)計(jì)算GROMACS中的相對(duì)蛋白質(zhì)-配體結(jié)合自由能。它鏈接了許多用于執(zhí)行蛋白質(zhì)設(shè)置和參數(shù)化的流行專業(yè)工具，例如PDB2PQR、Modeller和AmberTools。ProtoCaller支持帶有附加輔因子參數(shù)的常用 AMBER力場(chǎng)，AM1-BCC用于推導(dǎo)配體電荷。ProtoCaller還帶有一個(gè)廣泛的PDB解析器、一個(gè)增強(qiáng)的最大公共子結(jié)構(gòu)算法，提供改進(jìn)的配體-配體映射，以及一個(gè)用于運(yùn)行多個(gè)分子動(dòng)力學(xué)模擬的輕型GROMACS wrapper。ProtoCaller與生物分子模擬領(lǐng)域的大多數(shù)研究人員高度相關(guān)，允許在自動(dòng)化和用戶干預(yù)之間實(shí)現(xiàn)可定制的平衡。

本文介紹了BRADSHAW，這是一種自動(dòng)化分子設(shè)計(jì)系統(tǒng)，它集成了化學(xué)結(jié)構(gòu)生成、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、主動(dòng)學(xué)習(xí)和化學(xué)信息學(xué)工具的方法。簡(jiǎn)單的用戶界面旨在促進(jìn)訪問(wèn)大規(guī)模自動(dòng)化設(shè)計(jì)，同時(shí)最大限度地減少引入新算法所需的軟件開(kāi)發(fā)，這是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域的關(guān)鍵要求。該系統(tǒng)體現(xiàn)了自動(dòng)化理念、最佳實(shí)踐、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及傳統(tǒng)化學(xué)信息學(xué)和現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)算法的使用。

BRADSHAW系統(tǒng)概述

RNA 疫苗代表了疫苗學(xué)史上的一個(gè)里程碑。與更傳統(tǒng)的疫苗開(kāi)發(fā)方法相比，它們提供了幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，顯示出強(qiáng)大的免疫原性和整體良好的安全性。雖然臨床前測(cè)試提供了一些關(guān)于RNA疫苗如何與先天免疫系統(tǒng)相互作用的關(guān)鍵見(jiàn)解，但它們的作用機(jī)制在文獻(xiàn)中似乎是零散的，因此難以制定新的假設(shè)以在臨床環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試并最終改進(jìn)該技術(shù)平臺(tái)。

在這里，我們提出了一種基于文獻(xiàn)挖掘和機(jī)械圖形建模相結(jié)合的系統(tǒng)生物學(xué)方法，以鞏固圍繞mRNA疫苗作用模式的現(xiàn)有知識(shí)，并提高臨床前假設(shè)到臨床證據(jù)的可轉(zhuǎn)化性。

用于自動(dòng)知識(shí)提取的自然語(yǔ)言處理 (NLP) 管道檢索了關(guān)鍵的生物學(xué)證據(jù)，這些證據(jù)被加入到一個(gè)交互式機(jī)械圖形模型中，該模型表示由mRNA疫苗給藥誘導(dǎo)的免疫事件鏈。所獲得的機(jī)械圖形模型將有助于未來(lái)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，促進(jìn)新假設(shè)的產(chǎn)生，并為開(kāi)發(fā)能夠模擬和預(yù)測(cè)對(duì)mRNA疫苗的免疫反應(yīng)的數(shù)學(xué)模型奠定基礎(chǔ)。

最近的工業(yè)4.0進(jìn)步為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的生物技術(shù)解決方案提供了大量數(shù)據(jù)。然而，需要克服幾個(gè)挑戰(zhàn)才能正確使用數(shù)據(jù)和新穎的非傳統(tǒng)制藥技術(shù)，以大大加快產(chǎn)品和服務(wù)的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和市場(chǎng)交付。

本文討論了大數(shù)據(jù)和人工智能對(duì)該領(lǐng)域的未來(lái)產(chǎn)生影響的重要方面，并簡(jiǎn)要介紹諸如超自動(dòng)化、基礎(chǔ)設(shè)施即代碼 (IaC) 和DevOps (一套將軟件開(kāi)發(fā)與信息技術(shù)運(yùn)營(yíng)相結(jié)合的實(shí)踐) 如何加速大數(shù)據(jù)和AI的采用。

（本文為阿斯利康和GSK共同發(fā)表，見(jiàn)近年來(lái)阿斯利康在AI藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)表的15篇論文）

疫苗的開(kāi)發(fā)耗費(fèi)時(shí)間，而且非常昂貴。

高通量技術(shù)極大地增加了與工藝有關(guān)的數(shù)據(jù)量，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)和機(jī)械學(xué)建模，新的高通量工藝開(kāi)發(fā)（HTPD）方法逐漸形成?；谀Ｐ偷腍TPD的引入使人們能夠更快和更廣泛地篩選條件，并進(jìn)一步增加知識(shí)?；谀Ｐ偷腍TPD對(duì)色譜法尤其重要，因?yàn)樗菍?shí)現(xiàn)高純度的關(guān)鍵分離技術(shù)。

本綜述概述了（生物）制藥行業(yè)內(nèi)使用的下游工藝開(kāi)發(fā)策略和工具，重點(diǎn)關(guān)注（蛋白質(zhì)亞單位）疫苗純化過(guò)程。隨后討論了高通量工藝開(kāi)發(fā)和其他組合方法，并根據(jù)其實(shí)驗(yàn)努力和理解進(jìn)行了比較。在不斷增長(zhǎng)的信息海洋中，新的建模工具和人工智能（AI）在尋找數(shù)據(jù)背后的模式，從而獲得更深入的過(guò)程理解方面越來(lái)越重要。

工藝開(kāi)發(fā)的未來(lái)方向是在計(jì)算機(jī)上設(shè)計(jì)和優(yōu)化整個(gè)下游工藝，只需要有限數(shù)量的模型校準(zhǔn)和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。

化學(xué)、制造和控制開(kāi)發(fā)的時(shí)間占據(jù)了疫苗端到端開(kāi)發(fā)的重要部分。在不斷加快時(shí)間的競(jìng)賽中，計(jì)算過(guò)程開(kāi)發(fā)是一個(gè)可行的戰(zhàn)略，可以通過(guò)人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)或機(jī)械導(dǎo)向的方法實(shí)現(xiàn)。

在本文中，我們將重點(diǎn)放在機(jī)械化的選擇上，并報(bào)告實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)所需的建模能力。通過(guò)檢查最頻繁的疫苗過(guò)程單元，我們發(fā)現(xiàn)流體力學(xué)、熱力學(xué)和運(yùn)輸現(xiàn)象、細(xì)胞內(nèi)建模、混合建模和數(shù)據(jù)科學(xué)，以及基于模型的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是疫苗開(kāi)發(fā)的支柱。此外，我們還設(shè)計(jì)了一個(gè)通用的途徑，將建模能力納入計(jì)算過(guò)程開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略。

藥物警戒 (Pharmacovigilance, PV) 正處于一個(gè)巨大的變革時(shí)期，人們對(duì)包括ML在內(nèi)的新技術(shù)在推動(dòng)這一必要變革中所能發(fā)揮的作用進(jìn)行了大量討論。

AI和ML在藥物警戒領(lǐng)域的常規(guī)使用很有限，這有很多原因。然而，有跡象表明，這種情況正在發(fā)生變化，其中一些障礙開(kāi)始被克服。特別自然語(yǔ)言處理在從電子健康記錄的自由文本中提取信息方面得到了廣泛使用。

AI和ML在藥物警戒領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用包括：預(yù)測(cè)藥物審批、患者自動(dòng)報(bào)告不良事件、藥物編碼、不良事件報(bào)告因果關(guān)系評(píng)估、疾病預(yù)測(cè)等。

（本文收錄于《AI和ML在藥物警戒中的作用》專輯介紹）

盡管以電子方式捕獲、存儲(chǔ)、鏈接和分析數(shù)據(jù)的能力取得了巨大的技術(shù)進(jìn)步，但對(duì)常規(guī)藥物警戒的影響有限。我們討論了在包括預(yù)許可在內(nèi)的藥物警戒生命周期中使用人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)和自動(dòng)化的新興研究。提供了為什么具有挑戰(zhàn)性的原因，我們還提供了加速采用所需的改變的觀點(diǎn)，從而提高患者的安全性。

最后，我們明確指出，雖然技術(shù)可以疊加在現(xiàn)有的藥物警戒流程上以進(jìn)行漸進(jìn)式改進(jìn)，但這些數(shù)據(jù)和技術(shù)方面的巨大社會(huì)進(jìn)步也為我們提供了一個(gè)及時(shí)的機(jī)會(huì)來(lái)重新考慮我們?cè)谒幬锞錁I(yè)務(wù)中所做的一切，以最大限度地利用這些進(jìn)步的好處。