1.FABP4和核苷激酶的激素復(fù)合物調(diào)節(jié)胰島功能

從脂肪細(xì)胞中釋放能量儲存對于在能量不足時支持生存至關(guān)重要，然而，與胰島素抵抗和/或胰島素不足相關(guān)的不受控制或慢性脂肪分解會破壞代謝穩(wěn)態(tài)。哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院G?khanS.Hotamisligil團(tuán)隊的研究顯示激素脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)與腺苷激酶(ADK)和核苷二磷酸激酶(NDPK)形成一種新型功能性激素復(fù)合物，以調(diào)節(jié)細(xì)胞外ATP和ADP水平[1]。他們確定了這種激素對β細(xì)胞的重大影響，并鑒于β細(xì)胞功能在控制脂肪分解和糖尿病發(fā)展中的核心作用，假設(shè)激素FABP4是脂肪β細(xì)胞內(nèi)分泌軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這種激素復(fù)合物的抗體介導(dǎo)靶向改善代謝結(jié)果，增強(qiáng)β細(xì)胞功能，并保持β細(xì)胞完整性(圖1)，以預(yù)防1型和2型糖尿病。因此，F(xiàn)ABP4-ADK-NDPK復(fù)合物(Fabtin)代表了一種此前未知的激素和作用機(jī)制，它將能量狀態(tài)與代謝器官的功能結(jié)合起來，是治療代謝性疾病的一個有希望的靶點。

2. 運動誘導(dǎo)代謝物抑制進(jìn)食和肥胖

運動可以預(yù)防肥胖、?2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。然而，介導(dǎo)身體活動代謝益處的分子和細(xì)胞機(jī)制仍不清楚。美國加州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系JonathanZ.Long團(tuán)隊證明了運動可以刺激N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產(chǎn)生，這是一種血液傳播的信號代謝物，可以抑制進(jìn)食和肥胖[2]。乳酸和苯丙氨酸對Lac-Phe的生物合成發(fā)生在CNDP2+細(xì)胞中，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他定位于不同器官的免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞。在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，藥理學(xué)介導(dǎo)的Lac-Phe增加會減少食物攝入，而不會影響運動或能量消耗。長期服用Lac-Phe可降低肥胖和體重并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)(圖2)。相反，小鼠體內(nèi)Lac-Phe生物合成的基因消融會增加運動訓(xùn)練后的食物攝入和肥胖。這些數(shù)據(jù)表明運動誘導(dǎo)代謝物L(fēng)ac-Phe可以控制食物攝入并影響系統(tǒng)能量平衡，可作為糖尿病等代謝疾病的潛在治療靶點。

3. 飽和脂肪酸對β細(xì)胞FIT2的不穩(wěn)定會改變脂滴數(shù)量并導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和糖尿病

西式飲食與肥胖和糖尿病有關(guān)，部分原因在于其高飽和脂肪酸(SFA)含量。新加坡南洋理工大學(xué)李光前醫(yī)學(xué)院YusufAli團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)SFA可減少胰腺β細(xì)胞內(nèi)的脂滴(LD)[3]。從機(jī)制上講，SFA通過誘導(dǎo)S-?；偷鞍酌阁w介導(dǎo)的脂肪儲存誘導(dǎo)跨膜蛋白2(FIT2)降解來減少LD的形成。FIT2的靶向消融降低了β細(xì)胞LD數(shù)量和ATP水平，減少了Ca2+信號傳導(dǎo)，抑制了囊泡胞吐作用，加劇了飲食誘導(dǎo)的小鼠糖尿病(圖3)。質(zhì)譜研究顯示，缺乏β細(xì)胞FIT2的飲食誘導(dǎo)糖尿病小鼠胰島中C16:0神經(jīng)酰胺積累增加。神經(jīng)酰胺合成酶的抑制可改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胰島素分泌。FIT2在糖尿病小鼠胰島中減少，F(xiàn)IT2的過表達(dá)增加了細(xì)胞內(nèi)LD的數(shù)量，挽救了SFA誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明，恢復(fù)LD的形成，特別是在脂肪毒性環(huán)境中，如肥胖和糖尿病，對于預(yù)防β細(xì)胞功能障礙和損失具有相當(dāng)大的治療價值。

4.靶向SLC7A11改善糖尿病患者的胞葬作用和創(chuàng)面愈合

慢性無法愈合的傷口是糖尿病的一個主要并發(fā)癥。比利時VIB炎癥研究中心KodiS.Ravichandran團(tuán)隊揭示了膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11在胞葬作用(即死亡細(xì)胞被清除的過程)中發(fā)揮分子制動作用，并且抑制SLC7A11功能可以加速傷口愈合[4]。小鼠樹突狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)鑒定了幾個SLC7基因家族成員的上調(diào)。在進(jìn)一步的分析中，SLC7A11的藥理學(xué)抑制，或使用小干擾RNA刪除或敲低SLC7A11可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞中的胞葬作用。機(jī)制研究揭示了SLC7A11、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病之間的聯(lián)系。SLC7A11缺陷型樹突狀細(xì)胞依賴有氧糖酵解，使用源自糖原儲存的葡萄糖來增加胞葬作用；SLC7A11缺陷的樹突狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)與糖異生和糖尿病相關(guān)的基因表達(dá)增加。此外，SLC7A11在易患糖尿病的小鼠的傷口中表達(dá)更高，靶向SLC7A11加速了它們的傷口愈合。更快的愈合還與TGFβ家族成員GDF15從樹突狀細(xì)胞的釋放有關(guān)(圖4)?？傊?，SLC7A11是胞葬作用的負(fù)調(diào)節(jié)因子，去除這種制動可以改善傷口愈合，對糖尿病的傷口管理有重要意義。

《參考文獻(xiàn)》

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[1]Prentice KJ, Saksi J, Robertson LT, et al. A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function[J]. Nature. 2021,600(7890):720-726. (IF=49.962)

[2]Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity[J]. Nature. 2022,606(7915):785-790. (IF=49.962)

[3]Zheng X, Ho QWC, Chua M, et al. Destabilization of β Cell FIT2 by saturated fatty acids alter lipid droplet numbers and contribute to ER stress and diabetes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022,119(11):e2113074119.(IF=11.205)

[4]Maschalidi S, Mehrotra P, Ke?eli BN, et al. Targeting SLC7A11 improves efferocytosis by dendritic cells and wound healing in diabetes[J]. Nature. 2022,606(7915):776-784.(IF=49.962)