Q1：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的遞交應(yīng)注意哪些問(wèn)題？

　　按照申報(bào)資料要求，自2022年1月1日起，所有通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求正確遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說(shuō)明性文件、程序代碼（如有）。

　　原始數(shù)據(jù)庫(kù)指臨床試驗(yàn)按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫(kù)指便于統(tǒng)計(jì)分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)包括用于統(tǒng)計(jì)分析的相應(yīng)的病例及樣本信息。說(shuō)明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說(shuō)明文件以及統(tǒng)計(jì)分析說(shuō)明文件。如數(shù)據(jù)庫(kù)的管理或統(tǒng)計(jì)分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼。

Q2：抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑研發(fā)時(shí)基因突變位點(diǎn)的覆蓋范圍應(yīng)考慮哪些因素？

　　對(duì)于抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷基因突變檢測(cè)試劑，在產(chǎn)品研發(fā)時(shí)應(yīng)充分考慮產(chǎn)品設(shè)計(jì)中基因的選擇和位點(diǎn)的覆蓋范圍。如該基因針對(duì)相同的伴隨診斷用途（如相同的伴隨藥物）已知有多種突變位點(diǎn)，則后續(xù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益分析充分考慮突變位點(diǎn)的覆蓋程度，不應(yīng)為了產(chǎn)品評(píng)價(jià)的易操作性隨意縮小位點(diǎn)的檢測(cè)范圍。例如KRAS基因突變用于腫瘤伴隨診斷時(shí)，因?yàn)槠錇樨?fù)向伴隨診斷基因檢測(cè)且與藥物不良反應(yīng)相關(guān)，突變位點(diǎn)覆蓋不足可能增加患者風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分參考原研產(chǎn)品或藥物臨床試驗(yàn)的基因覆蓋情況。

Q3：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何制定？

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)證設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來(lái)自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群）和適應(yīng)證，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。

　　例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中不應(yīng)隨意入組大量無(wú)癥狀健康受試者，不當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評(píng)價(jià)偏離產(chǎn)品的真實(shí)性能。

Q4：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的關(guān)注點(diǎn)有哪些？

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過(guò)程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過(guò)程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的一致性，無(wú)論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對(duì)比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說(shuō)明書(shū)規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求操作，臨床試驗(yàn)檢測(cè)過(guò)程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的聲稱內(nèi)容。

Q5：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中是否可以進(jìn)行陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的調(diào)整？

　　體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成建立和驗(yàn)證工作，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果的判讀。如果臨床試驗(yàn)中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為試驗(yàn)體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無(wú)法作為確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Q6：未能及時(shí)續(xù)證產(chǎn)品，申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)臨床評(píng)價(jià)如何考慮？（已注冊(cè)產(chǎn)品如未能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)，按照法規(guī)要求，需申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)。此時(shí)，臨床評(píng)價(jià)可否選擇原注冊(cè)產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，完成臨床評(píng)價(jià)？臨床數(shù)據(jù)應(yīng)該如何提供？）

　　此種情形下，可選擇原注冊(cè)產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，完成臨床評(píng)價(jià)。同品種對(duì)比主要關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品與原注冊(cè)產(chǎn)品是否存在差異，如二者不存在差異，可提供的臨床數(shù)據(jù)包括該產(chǎn)品上市前和上市后的臨床數(shù)據(jù)，包括上市后不良事件在內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

Q7：列入試驗(yàn)審批目錄的產(chǎn)品是否必須在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)？

　　根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據(jù)本指導(dǎo)原則提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)技術(shù)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分，可不在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

Q8：臨床試驗(yàn)采用平行對(duì)照設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)照器械如何選擇？

　　對(duì)于治療類產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗(yàn)器械尚無(wú)相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照，此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)照或安慰對(duì)照，申請(qǐng)人需充分論證對(duì)照的選取理由。

Q9：境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何接受？

　　境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開(kāi)展所在國(guó)要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程中所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，境外臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循倫理、依法、科學(xué)原則，接受境外臨床試驗(yàn)資料時(shí)應(yīng)重點(diǎn)分析評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)要求差異、受試人群差異、臨床試驗(yàn)條件差異等因素對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，當(dāng)境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可予以接受。

Q10：如何選擇醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)路徑？

　　《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》規(guī)定，開(kāi)展醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)，可以根據(jù)產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險(xiǎn)、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，通過(guò)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，或者通過(guò)對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)資料、臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，證明醫(yī)療器械的安全性、有效性。注冊(cè)申請(qǐng)人可參照《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》判定是否需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)，并結(jié)合近期我中心發(fā)布的“《醫(yī)療器械分類目錄》子目錄相關(guān)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)推薦路徑”的通告，選擇適宜的臨床評(píng)價(jià)路徑。

Q11：體外診斷試劑包裝規(guī)格的變更申請(qǐng)，需要提交什么資料？

　　體外診斷試劑包裝規(guī)格發(fā)生變化，應(yīng)詳細(xì)描述變更前后包裝規(guī)格的差異，根據(jù)具體差異，識(shí)別所有相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析和驗(yàn)證。例如：變更前后包裝規(guī)格的反應(yīng)形式（如毒品類檢測(cè)產(chǎn)品）、反應(yīng)膜條大小（如PCR擴(kuò)增雜交法產(chǎn)品）存在差異，應(yīng)提交變更后包裝規(guī)格的分析性能評(píng)估資料；變更前后包裝規(guī)格的裝量或容器發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性及校準(zhǔn)頻率等是否發(fā)生變化。

Q12：定性檢測(cè)試劑干擾試驗(yàn)結(jié)果是否可僅采用陰陽(yáng)性表示？

　　干擾試驗(yàn)一般采用配對(duì)比對(duì)的方式，比較含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本與不含或含正常濃度干擾物質(zhì)樣本（對(duì)照）檢測(cè)結(jié)果的差異。對(duì)于結(jié)果無(wú)量值數(shù)據(jù)的定性檢測(cè)試劑，干擾試驗(yàn)結(jié)果可僅采用陰陽(yáng)性表示，但是應(yīng)注意研究用樣本需包含弱陽(yáng)性水平；對(duì)基于量值數(shù)據(jù)（如OD值、Ct值或計(jì)數(shù)結(jié)果等）進(jìn)行閾值判斷的定性檢測(cè)試劑，建議對(duì)量值數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析，而不是僅采用陰陽(yáng)性表示干擾試驗(yàn)的結(jié)果。

Q13：企業(yè)需否對(duì)新冠病毒核酸檢測(cè)試劑進(jìn)行變異株影響評(píng)價(jià)？

　　為滿足疫情防控的需要，對(duì)于所有新冠病毒核酸檢測(cè)試劑，無(wú)論是上市前還是上市后，企業(yè)均應(yīng)持續(xù)關(guān)注病毒變異情況，并主動(dòng)進(jìn)行新冠病毒變異株檢出能力的評(píng)價(jià)。如果產(chǎn)品處于上市前階段，將評(píng)價(jià)結(jié)果隨注冊(cè)資料一并提交。如果產(chǎn)品已經(jīng)上市，企業(yè)需要配合新冠病毒變異株檢出能力評(píng)價(jià)工作組，定期提交評(píng)價(jià)資料。