轉(zhuǎn)眼間7月份已經(jīng)接近尾聲了，這個月又有哪些亮點研究值得我們深入學習一下呢？小編根據(jù)本月新聞的類型、熱度和研究領域篩選出了本月的重磅級研究Top10，與大家一起學習！

【1】ACS子刊：Sec61抑制劑apratoxin S4可強效抑制包括新冠病毒在內(nèi)的許多病毒 有望開發(fā)新型泛病毒療法

doi：10.1021/acsinfecdis.2c00008

在COVID-19大流行的兩年多時間里，人們意識到“新常態(tài)”包括人類將有可能與SARS-CoV-2長期共存。一些治療方法是可用的，但隨著新變體的出現(xiàn)，科學家們正在尋找新的策略。在一項新的研究中，來自美國佛羅里達大學和瑞士蘇黎世大學等研究機構(gòu)的研究人員指出，靶向人類蛋白Sec61的抗癌候選藥物apratoxin S4（Apra S4）可以干擾包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒在內(nèi)的許多病毒的復制，從而可能提供了一種泛病毒療法。相關研究結(jié)果于2022年6月29日在線發(fā)表在ACS Infectious Diseases期刊上。

盡管存在COVID-19疫苗，但一些接受過疫苗注射的人仍然患上了COVID-19，而世界上只有一小部分人口接種了疫苗。這意味著仍然需要治療，現(xiàn)在有一些針對SARS-CoV-2的RNA聚合酶---它用來在人體細胞內(nèi)制造更多的病毒自己的RNA。但是其中一些藥物，如瑞德西韋（remdesivir），除非在非常早期階段使用，否則不會起作用，而且可能需要注射。

在尋找治療COVID-19的新方法的過程中，不同的團隊已經(jīng)重新審視了那些已知可以對抗其他疾病的藥物，這種策略被稱為藥物“重新利用”。其中一種臨床前階段的化合物是apratoxin S4，它是一種基于海洋天然產(chǎn)物的分子，具有抗癌活性。以前的研究表明，apratoxin可以靶向一種叫做Sec61的人類蛋白，該蛋白可以確保某些蛋白發(fā)生正確糖基化和正確折疊。由于SARS-CoV-2沒有自己的分子機器來做這件事，它們劫持了這個過程，迫使人體細胞制造功能性的病毒蛋白。Sec61對于甲型流感病毒、HIV和登革熱病毒造成感染是必不可少的，因此論文通訊作者Hendrik Luesch及其同事們想知道apratoxin是否可以成為一種廣泛有效的也可以對抗SARS-CoV-2的泛病毒藥物。

【2】Gastroenterology：科學家揭示胃癌發(fā)生的新型分子機制

doi：10.1053/j.gastro.2022.06.021

異常增生往往有著很高的癌癥發(fā)生風險，然而，異常增生演變?yōu)榘┌Y背后的細胞機制，目前研究人員尚不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Gastroenterology上題為“Dysplastic stem cell plasticity functions as a driving force for neoplastic transformation of pre-cancerous gastric mucosa”的研究報告中，來自范德堡大學醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究揭示了人類胃癌發(fā)生的分子機制，并提出了相應的預防性措施。

研究者Eunyoung Choi教授表示，他們通過研究首次發(fā)現(xiàn)，Trop2+/CD133+/CD166+異常增生的干細胞或許是異常增生向多種類型胃癌發(fā)生的克隆進化的關鍵來源，進一步研究表明，一種常用于治療腸道蟯蟲的藥物撲蟯靈（pyrvinium）或能通過控制小鼠模型和人類類器官中的CK1a信號蛋白，從而來阻斷異常增生干細胞的再生。

研究人員所識別出的異常增生的干細胞是在小鼠和人類胃部癌前轉(zhuǎn)化向異常增生的致癌轉(zhuǎn)變過程中首次出現(xiàn)的干細胞，本文研究還表明，細胞命運的動態(tài)變化和異常增生干細胞的進化過程或許能作為異常增生過程中的非癌變干細胞單一類型，同時還能提供一條線索來幫助解釋胃癌發(fā)生過程中的致癌級聯(lián)反應、正常-轉(zhuǎn)化-異常增生-腺癌的全部譜系信息。在全球范圍內(nèi)，胃癌是人類第五大常見的癌癥類型以及第三大致死性癌癥類型，異常增生，即細胞的異常生長和異常發(fā)育，其往往具有高風險的胃癌進展傾向，但研究人員并不清楚這些細胞發(fā)育為癌細胞背后的細胞機制。這項研究中，研究人員調(diào)查了一系列過程揭示了其中的奧秘。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./35700772/

【3】Science：利用聚焦旋轉(zhuǎn)噴射紡絲技術制造適合人類的人造心臟

doi：10.1126/science.abl6395

多年來，科學家們推測，心臟的螺旋形排列和復雜的肌肉組織能更有效地將血液輸送到整個身體。盡管由于很難在人造心臟中重現(xiàn)如此復雜和精巧的細節(jié)，研究這一現(xiàn)象被證明是困難的。不過，在一項新的研究中，來自哈佛大學和匹茲堡大學的研究人員利用一種新的、更先進的方法來制造人工組織和器官。相關研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月8日的Science期刊上。

研究者Qihan Liu表示，制造模擬生物組織的材料是一個巨大的制造挑戰(zhàn)。生物組織由各種復雜的空間變化排列的微/納米纖維組成。這些纖維的排列是大自然對生物組織豐富的機械行為進行編程的方式。然而，目前還沒有任何制造工具能夠捕捉到這種復雜的排列。雖然普通的三維打印方法可以很容易地實現(xiàn)復雜的纖維排列，但三維打印不能以與組織工程相關的產(chǎn)量來打印納米纖維。雖然已有的納米纖維紡絲技術，如靜電紡絲，能夠批量生產(chǎn)高通量的納米纖維，但復雜的纖維排列還沒有實現(xiàn)?！?/p>

這些作者因此提出了聚焦旋轉(zhuǎn)噴射紡絲（focused rotary jet spinning， FRJS）工藝。FRJS是一種利用離心紡絲快速成形纖維的增材制造方法。這些纖維隨后在可控氣流中聚焦、對齊并沉積到目標位置。通過使用氣流，這種方法允許同時操縱數(shù)以千計的微/納米纖維，從而確保高產(chǎn)量。通過特別設計的氣流，F(xiàn)RJS可以制造出比目前的方法更復雜的三維纖維結(jié)構(gòu)。這些作者將他們的方法與其他兩種生產(chǎn)人工器官和組織的方法---三維打印和纖維紡絲（fiber spinning）---相比較。盡管三維打印繼續(xù)為人工器官和組織的發(fā)展做出重大貢獻，但是他們反駁說，三維打印需要太長的時間來實現(xiàn)FRJS能夠提供的細節(jié)和復雜性。

【4】Nat Cell Biol：揭示最常見癌癥驅(qū)動子之間的關聯(lián)或有望幫助開發(fā)出更有效的抗癌藥物

doi：10.1038/s41556-022-00949-1

腫瘤抑制子p53和PI3K–AKT通路在細胞生長和凋亡過程中扮演著最基本的角色，且其在癌癥發(fā)生過程中會經(jīng)常突變。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Cell Biology上題為“A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation”的研究報告中，來自威斯康星大學麥迪遜分校等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，兩種能引發(fā)細胞發(fā)生癌變的最常見的遺傳突變或許會協(xié)同工作，此前研究人員認為其二者是獨立且能被不同的細胞信號所調(diào)節(jié)。

迄今為止，研究人員一直在尋找能阻斷一種或另一種信號通路的藥物來治療癌癥，理解其二者之間的協(xié)同效應或許有望幫助開發(fā)有效的癌癥療法。細胞會聚集名為p53的蛋白質(zhì)，其在細胞核內(nèi)能發(fā)揮作用來響應壓力，但p53基因的突變是癌癥中最頻繁的遺傳異常，其突變會激活名為細胞表面上名為PI3K/Akt的通路，且常常會參與到癌癥中失控的細胞生長過程中。細胞的信號通路會促進細胞完成維持健康細胞功能的重要交流工作中去，這個過程有點像發(fā)送郵件一樣，其需要一系列步驟，并會在信封上貼上適當?shù)泥]票和標記，才能將一封信送到正確的地址上。

這篇研究報告中，研究人員發(fā)現(xiàn)了p53和PI3K/Akt通路之間的直接關聯(lián)，相關研究結(jié)果或能為尋找新型癌癥療法潛在靶點提供新的思路和希望。研究者Anderson說道，長時間以來我們一直知道，激活細胞膜中PI3K/Akt通路的脂質(zhì)信使分子或許存在于細胞核中，但其在與細胞膜分離的細胞核中所做的事情或許就是一個謎題。研究人員利用化療藥物給癌細胞施壓并在其復制或產(chǎn)生新的拷貝時損傷其DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路的部分酶類或能結(jié)合細胞核中突變的p53蛋白，并將脂質(zhì)信號與p53結(jié)合，這或許就能揭示其二者之間的關聯(lián)。

【5】Science：揭示γδT細胞在結(jié)直腸瘤中起著兩面人的作用

doi：10.1126/science.abj8695

結(jié)直腸瘤中充斥著白細胞，但這些細胞是幫助還是阻礙了這種癌癥的發(fā)生，這一點在科學界引起了激烈的爭論。一些研究已表明，白細胞英勇地限制了腫瘤的生長并對抗結(jié)直腸癌，但同樣令人信服的證據(jù)表明，白細胞是惡性的同謀者---助長結(jié)直腸瘤并協(xié)助它擴散。

如今，一項新的研究闡明了這些腸道白細胞，即gamma delta T細胞（γδT細胞），在結(jié)直腸癌中的作用。它證實γδT細胞是一把雙刃劍：它們在早期腫瘤中起著抑制作用，但隨著腫瘤進展，它們會發(fā)生生化變化并改變立場，促進腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)進一步闡明了γδT細胞在腫瘤生長中的作用，并可能為結(jié)直腸癌的治療開辟新的途徑。相關研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月15日的Science期刊上。

論文共同通訊作者、洛克菲勒大學Daniel Mucida實驗室的研究助理Bernardo Reis說，“生活在腸道中的γδT細胞起到了防止腫瘤形成的作用。但是一旦腫瘤形成，腸道γδT細胞群體就會發(fā)生變化，進入腫瘤，并促進腫瘤生長。”腸道內(nèi)壁可能是身體最脆弱的入口。這個繁忙的消化區(qū)僅由一層上皮細胞組成，必須在有限的工作空間內(nèi)吸收有用的物質(zhì)，如營養(yǎng)物，并拒絕有害的物質(zhì)，如食源性病原體。γδ T細胞關注著這個工作空間，不斷掃描腸道上皮細胞，以維持腸道內(nèi)壁的完整性，并防止病原體侵入身體的其他部分。

Reis著手調(diào)查關于γδ T細胞是否有助于或阻礙腸道腫瘤生長的相互矛盾的說法。但正如生物學中經(jīng)常出現(xiàn)的情況，沒有簡單的答案。Reis說，“我們有數(shù)據(jù)顯示γδ T細胞具有保護作用，但現(xiàn)有文獻表明它們也會促進腫瘤的生長。我們想了解這些γδ T細胞到底發(fā)揮著什么作用?！?/p>

γδ T細胞激活機制。

圖片來源：Cells, 2020, doi:10.3390/cells9051305。

【6】Cell：諾西那生鈉和丙戊酸組合使用有望更好地治療脊髓性肌肉萎縮癥

doi：10.1016/j.cell.2022.04.031

2016年，藥物諾西那生鈉（Spinraza）在治療脊髓性肌肉萎縮癥（spinal muscular atrophy， SMA）患者方面引發(fā)變革。它是美國食品藥品管理局（FDA）批準的第一個治療這種神經(jīng)退行性疾病的藥物，這種疾病是導致嬰兒死亡的主要遺傳原因。該藥物是由冷泉港實驗室（CSHL）的Adrian Krainer教授及其合作者構(gòu)思和開發(fā)的。但是Krainer并沒有就此止步。他的實驗室與布宜諾斯艾利斯大學的Alberto Kornblihtt合作，一直在研究諾西那生鈉是否可以被改進。在一項新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)將諾西那生鈉與FDA批準的第二種藥物---丙戊酸（valproic acid， VPA）---組合使用可能是提高它的治療效果的一種新方法。相關研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上。

提高藥物效果的一種方法是增加它的劑量。但是與任何藥物一樣，增加諾西那生鈉的用量也會增加毒副作用的風險。Krainer及其合作者采取了一種不同的方法。他們發(fā)現(xiàn)，將諾西那生鈉與VPA組合使用可能是提高它的臨床效果而不使用更多藥物的另一種方法。Krainer解釋說，“有時你不想使用大量的藥物。如果你所患的疾病允許你使用較少的藥物，那么你可能會有較少的毒性反應。所以我們的想法是將這兩種藥物結(jié)合起來，以獲得最大的效果?！?/p>

SMA患者沒有足夠的一種叫做SMN的蛋白。諾西那生鈉是一種叫做反義寡核苷酸（ASO）的分子，可以幫助細胞利用一個叫做SMN2的基因表達更多的SMN蛋白。這些作者發(fā)現(xiàn)，在僅使用諾西那生鈉時，SMN2基因上出現(xiàn)了障礙。這減緩了表達SMN蛋白的核糖體的運轉(zhuǎn)速度。藥物VPA有助于清除這種障礙，使諾西那生鈉進一步增加SMN蛋白的輸出。當患有SMA的小鼠同時接受VPA和一種用于研究的類似諾西那生鈉的ASO治療時，小鼠的存活時間更長，肌肉功能也得到改善。

【7】Cancer Res：新發(fā)現(xiàn)！抑癌基因p53若持續(xù)被激活或會促進人類肝癌發(fā)生！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-4390

p53是癌癥生物學中一種最重要的蛋白質(zhì)，通常被稱之為“基因組的守護者”，其會被激活用來對諸如DNA損傷等多種細胞壓力產(chǎn)生反應，p53激活會誘導不同的過程，比如受控的細胞死亡，如果一個細胞變得異常，其就能預防其發(fā)生癌變以及癌癥進展，正因為如此，p53的突變在癌癥發(fā)生過程中極為常見，包括肝細胞癌等。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Research上題為“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究報告中，來自日本大阪大學等機構(gòu)的科學家們通過研究觀察到，遭受慢性肝臟疾?。–LD，chronic liver disease）的患者的肝臟細胞中p53的持續(xù)激活實際上會促進肝癌的發(fā)生。

慢性肝病的發(fā)生是由不同的因素所驅(qū)動，包括病毒、酒精使用和脂肪堆積等，所有這些因素都會誘導p53的激活，此前研究結(jié)果表明，p53在慢性肝病患者的肝臟細胞中會處于持續(xù)激活狀態(tài)，然而，目前研究人員尚不清楚其在慢性肝病病理生理學機制中扮演著什么樣的角色。研究者Yuki Makino說道，臨床研究數(shù)據(jù)清楚地表明，p53會在慢性肝病患者的肝臟細胞中處于激活狀態(tài)，因為p53是人體如何預防腫瘤形成的一個重要組成部分，其在慢性肝病中扮演的關鍵角色讓其變得非常耐人尋味。

【8】Nat Commun：“垃圾DNA”或能通過阻斷DNA的復制來誘發(fā)癌癥

doi：10.1038/s41467-022-31657-x

準確的染色體DNA復制對于維持基因組穩(wěn)定性非常重要，有遺傳學研究證據(jù)表明，特定的重復性序列會損傷DNA的復制，然而其背后的機制研究人員卻并不清楚，復制或許會被DNA模板直接抑制，或許會被諸如DNA結(jié)合蛋白所抑制。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”的研究報告中，來自倫敦癌癥研究所等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，非編碼的垃圾DNA或許并非無害或具有惰性，其或許會導致癌癥的發(fā)展，文章中，研究者揭示了非編碼DNA如何阻礙機體基因組的復制和修復，從而潛在促進突變發(fā)生積累的。

此前研究結(jié)果表明，非編碼或重復性的DNA模式（在基因組中占到了大約一半）會干擾基因組的復制，然而截止到現(xiàn)在，研究人員并不理解其中的機制，或者其如何促進癌癥發(fā)展的。這項研究中，研究人員在檢測管中重現(xiàn)了DNA復制的整個過程，旨在更全面地理解其中的奧秘。研究人員描述了在復制期間DNA的重復模式是如何被復制的，以及其如何完全阻斷復制過程，這或許會增加錯誤的風險，而這或許是癌癥發(fā)生的早期驅(qū)動因素，這一重要的見解或有望最終幫助開發(fā)新型藥物或療法。

研究人員認為，本文研究或能幫助改善某些癌癥的診斷和監(jiān)測，比如腸癌，其中復制DNA重復性序列的常見錯誤或許就提示癌癥是否在進展。當DNA復制機器遇到重復性的DNA序列時，其就能解開DNA鏈，但有時其就無法復制相反的DNA鏈，這種錯誤會導致復制停止，并會以一種DNA損傷所誘導的相似的方式來促使復制機器崩潰。這些研究發(fā)現(xiàn)讓科學家們相信，重復性的DNA序列或許會誘發(fā)一種損傷性的反應信號，從而就提示，DNA復制的錯誤或許會發(fā)生且需要被修復。

【9】Cancer Res：重磅！科學家識別出一種在大多數(shù)人類癌癥中都會開啟表達的關鍵基因！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-22-0671

叉頭框（Forkhead box）R2（FOXR2）是一個位于X染色體上的叉頭轉(zhuǎn)錄因子，其表達通常僅限于睪丸中；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Research上題為“FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits”的研究報告中，來自Dana-Farber癌癥研究所等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下在機體大多數(shù)組織中會被關閉表達的FOXR2基因或許至少在70%的癌癥類型以及8%的個體腫瘤中會被激活；相關研究結(jié)果有望幫助科學家們更好地理解多種類型癌癥發(fā)生的分子機制，同時研究人員開始合作闡明如何利用可能的新型療法來靶向作用該基因的表達。

研究者Pratiti Bandopadhayay說道，實際上，正常情況下該基因在大多數(shù)組織中都是被關閉的，這就意味著我們或許能以一種不會引起太多副作用的方式來靶向作用該基因。文章中，研究人員分析了稱之為彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤（diffuse midline gliomas）的兒童腦癌的基因組序列，讓研究人員驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，很多癌癥都會表現(xiàn)出FOXR2基因的異常表達，該基因能編碼一種位于X染色體上的轉(zhuǎn)錄因子，正常情況下僅會在睪丸中進行表達。實際上，除了睪丸以外的任何正常組織都不應該存在FOXR2的表達，所以本文研究發(fā)現(xiàn)或許讓研究人員感到非常震驚。

為了尋找該基因在其它癌癥中的蹤跡，研究者Tsai及其同事利用癌癥數(shù)據(jù)庫分析了人類細胞培養(yǎng)物，并對來自癌癥動物模型機體的腫瘤組織進行測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，包括骨肉瘤、黑色素瘤和非小細胞肺癌在內(nèi)的大部分常見的兒科和成年癌癥都會表現(xiàn)出FOXR2的表達，同時來自Dana-Farber腫瘤樣本庫中的彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤也是如此，隨后研究人員證實了很多類型的兒童腫瘤都會開啟FOXR2基因的表達。研究者指出，捐贈這些腫瘤的家屬確實讓我們能夠深入分析諸如FOXR2等基因，并描述其在這些毀滅性腦瘤中所扮演的關鍵角色。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./35802025/

【10】The Lancet：阿達木單抗和優(yōu)特克單抗治療克羅恩病患者均有效

doi：10.1016/S0140-6736(22)00688-2

活動性比較試驗為指導患者和臨床醫(yī)生的選擇非常重要，近日，一篇發(fā)表在國際雜志The Lancet上題為“Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease： a multicentre， randomised， double-blind， parallel-group， phase 3b trial”的研究報告中，來自西奈山Icahn醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，在一項臨床試驗中，兩種治療克羅恩病的療法或許表現(xiàn)大致相同，這或許就能幫助臨床醫(yī)生和患者根據(jù)藥物的耐受性來制定療法選擇了。

研究者Hanauer說道，這兩種具有不同作用機制的制劑在一年內(nèi)的安全性和治療療效似乎是非常類似的，克羅恩病是一種慢性、進行性的炎性腸病，其會引發(fā)患者腹痛、體重減輕和疲憊等，克羅恩病的療法通常側(cè)重于利用皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑來減緩機體疾病癥狀，但目前患者仍然需要更為有效的療法。

盡管已經(jīng)有多種針對中度至中度克羅恩病的療法和藥物作用機制，但就治療效果而言一直存在治療上限，通常僅有不到50%的患者的疾病能夠得到長期緩解。最近，多種生物學制劑已經(jīng)被批準開始使用，阿達木單抗（Adalimumab）就是一種能通過抑制腫瘤壞死因子α的功能來降低機體中炎性細胞因子的單克隆抗體，優(yōu)特克單抗(ustekinumab)則是另外一種單克隆抗體，其能通過靶向作用另一組不同的蛋白質(zhì)，即白介素12和白激素23。（生物谷Bioon.com）