茚蟲威（indoxacarb）分子是含有2個N原子、1個O原子的六元環(huán)結(jié)構(gòu)，即噁二嗪結(jié)構(gòu)。茚蟲威是美國杜邦公司于1992年開發(fā)，1998年上市的富含手性分子的新型鈉通道阻斷劑，是一種廣譜殺蟲劑。

       茚蟲威上市之初即為市場上防控鱗翅目害蟲的具有獨特作用機制的殺蟲劑，經(jīng)過多年的商品化應用，由于高效、低毒且不易產(chǎn)生交互抗性，此產(chǎn)品得到市場的廣泛認可。茚蟲威具有結(jié)構(gòu)新穎，作用機理獨特，用量低，對幾乎所有鱗翅目害蟲（如棉鈴蟲、小菜蛾、煙青蟲、甜菜夜蛾、甘藍夜蛾、葡萄卷葉蛾、蘋果蠹蛾、棉花棉大卷葉螟、李小食心蟲、馬鈴薯塊莖蛾等）都有效，且對半翅目及蜱類害蟲也十分有效，可以有效防治糧、棉、果、蔬菜作物上的多種害蟲，而具有對人類、環(huán)境、作物和非靶標生物安全的特點。此外，茚蟲威在作物收獲前的安全間隔期短，適合有害生物綜合管理體系，是替代有機磷殺蟲劑的較好品種。

茚蟲威一直是位列杜邦公司（現(xiàn)科迪華）銷售額第2位的農(nóng)藥殺蟲劑品種（第1位是氯蟲苯甲酰胺，現(xiàn)已剝離給富美實）。最早的茚蟲威化合物專利為納幕爾杜邦公司擁有，理論到期日為2011年12月16日，在中國的農(nóng)業(yè)化學物質(zhì)產(chǎn)品行政保護有效期至2009年6月30日，也早已過期。目前，茚蟲威的化合物專利在歐盟（登記資料保護權也于2016年3月31日到期）失效，這給予國內(nèi)原藥和制劑的開發(fā)帶來機會。

1  茚蟲威進展和市場

       1998年茚蟲威首先在西班牙獲得登記，主要用于葡萄、果樹和園藝作物（商品名Steward^?）和棉花（商品名Avaunt^?）。2000年在非洲上市，在南非用于蔬菜作物；在馬里、貝寧、多哥和布基納法索用于棉花。2000年茚蟲威產(chǎn)品（商品名Steward^?）在澳大利亞登記，用于防治棉花棉鈴蟲和卷葉螟，蘋果、梨、甘藍、卷心菜上鱗翅目害蟲，葡萄上淺褐卷葉蛾。2000—2001年在美國首次登記，用于棉花、水果和蔬菜，獲得10年期的資料專用權；同時在法國、德國、意大利、希臘、荷蘭上市，用于葡萄、番茄和蕓苔等。2005年在印度上市用于棉花，在葡萄牙上市用于番茄和其他作物。

       美國EPA授予茚蟲威為“減風險產(chǎn)品”，并用作有機磷殺蟲劑的替代品種。茚蟲威比較安全，對環(huán)境非常友好，銷售額增長迅速，不久就占據(jù)了有機磷和氨基甲酸酯類殺蟲劑產(chǎn)品的部分市場份額?，F(xiàn)在茚蟲威已在全球超過75個國家登記和上市，適用作物主要為棉花，其次為果蔬。2003年全球銷售額即為1.05億美元，2004年提升至1.30億美元，2005年和2007年分別為1.60億美元和1.70億美元，2008年達到1.80億美元，2009年回落至1.65億美元，2010年為1.60 億美元。雖然在2007－2010 年茚蟲威全球銷售額略有下降，但始終是位列杜邦公司銷售額第2位的農(nóng)藥品種。2011年全球銷售額為1.65億美元，2013年銷售額升至1.80億美元，2014年銷售額又增至歷史最高點為1.85億美元。2009—2014 年復合年增長率為2.3%，該產(chǎn)品銷售額始終保持平穩(wěn)增長。

       近幾年來，杜邦公司的氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺走向市場使得茚蟲威市場受到重壓，但是由于其性能優(yōu)異，全球銷售額仍保持在1.85億美元。茚蟲威防治稻縱卷葉螟效果不亞于氯蟲苯甲酰胺，防治紅火蟻不亞于多殺霉素。目前茚蟲威專利期已過，國內(nèi)已有多家公司登記茚蟲威原藥和母藥，以及其懸浮劑、水分散粒劑等劑型產(chǎn)品。在國內(nèi)茚蟲威將成為開發(fā)的熱點產(chǎn)品，有著非常好的前景。

2  作用機制

       噁二嗪類（oxadiazine）殺蟲劑是美國杜邦公司20世紀末開發(fā)的新型鈉通道阻斷型殺蟲劑。茚蟲威是噁二嗪類殺蟲劑的典型代表性品種，也是第1個商業(yè)化的鈉通道阻斷型殺蟲劑。

       噁二嗪類殺蟲劑對鈉通道、神經(jīng)元nAchRs及GABA受體具有多重作用，其中鈉通道是茚蟲威及其體內(nèi)水解Ⅳ-N位去甲氧羰基代謝物DCJW主要靶標。DCJW能夠抑制昆蟲神經(jīng)細胞的電壓門控鈉通道，阻斷昆蟲體內(nèi)的神經(jīng)沖動傳導，從而使昆蟲的神經(jīng)沖動傳遞被抑制，使昆蟲進食器官麻痹，無法進食，最終由于無能量供給，導致昆蟲全身僵硬而死亡。

       Lapied等研究認為，茚蟲威與局部麻醉藥利多卡因（lidocaine）具有相同的作用位點，作用方式與擬除蟲菊酯類和滴滴涕完全不同。茚蟲威的殺蟲選擇性和活性主要受昆蟲代謝激活的速度、茚蟲威和DCJW對失活狀態(tài)鈉通道的敏感性和親合性，以及已經(jīng)結(jié)合的代謝物的緩慢離解因素有關。與非鱗翅目昆蟲相比，在口服1次劑量后，鱗翅目昆蟲能更迅速地將茚蟲威轉(zhuǎn)化為活性代謝物DCJW。實驗證明，對于大部分鱗翅目幼蟲，給藥后不到4 h就能將90%的茚蟲威轉(zhuǎn)化為DCJW。因此，茚蟲威對鱗翅類昆蟲表現(xiàn)出高選擇性和強殺蟲活性。

       對于哺乳動物的鈉通道，茚蟲威和DCJW均有阻斷作用；但對于昆蟲鈉通道，只有DCJW才具有有效的阻斷作用。對于哺乳動物（如小鼠）來說，要阻斷TTx鈉通道，DCJW的濃度則要高得多。這些差異的存在，表明茚蟲威對哺乳動物和昆蟲之間存在選擇毒性。

       茚蟲威有2種異構(gòu)體，一種為S-異構(gòu)體，具有活性（即有效體）；而另一種為R-異構(gòu)體，無活性（即無效體）。試驗代號為DPX-JW062的茚蟲威中S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體的比例為1∶1；DPX-MP062中S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體的比例為3∶1；DPX-KN127為R-異構(gòu)體；DPX-KN128為S-異構(gòu)體。實際應用的通常為DPX-MP062（即S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體的比例為3∶1）混合物，但只有S-異構(gòu)體具有殺蟲活性，一般有效成分以S-異構(gòu)體計。2006年，杜邦公司宣布開發(fā)茚蟲威的新手性產(chǎn)品，該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本比茚蟲威降低25%。

3  茚蟲威的制法

       從有關文獻報道來看，茚蟲威的制法主要是合成其重要的中間體( )-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯（化合物A）和[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯（化合物B)，然后在這2個中間體的基礎上合成最終產(chǎn)品茚蟲威。

3.1  中間體化合物A的合成

       主要有以下幾條合成路線：

       （1）3-氯丙酰氯法：以3-氯丙酰氯為起始原料與氯苯反應，環(huán)合成5-氯茚酮。在氫化鈉存在下，5-氯茚酮與碳酸二甲酯反應生成5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯，最后在催化劑和過氧化物存在下，得到中間體( )-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯（化合物A）。該路線副產(chǎn)物多，分離困難，收率低。

       （2）間氯氯芐法：間氯氯芐先與丙二酸二甲酯反應，然后水解成酸；酸與氯化亞砜生成酰氯化合物；再在三氯化鋁存在下經(jīng)傅-克反應得到5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯；最后同（1）法得到中間體（化合物A）。該路線反應條件較溫和，但經(jīng)傅-克反應得到5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯的副產(chǎn)物較多，后處理方法繁瑣。

       （3）對氯苯乙酸法：以對氯苯乙酸為原料，先與氯化亞砜反應生成酰氯化合物，然后在三氯化鋁存在下與乙烯發(fā)生傅-克反應生成四氫萘酮；用過氧乙酸開環(huán)氧化，再和碳酸二甲酯酯化；酯化產(chǎn)物在甲醇鈉的作用下環(huán)合成5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯，然后同（1）法制得中間體化合物A。該路線步驟較多，但各步都是常見的反應，反應的選擇性、專一性、成熟度均較好；而且各步收率均較高，反應條件溫和、安全。

       （4）2-氨基-4-氯苯甲酸法：以2-氨基-4-氯苯甲酸為原料，在亞硝酸鈉和甲醇/硫酸存在下經(jīng)重氮化成鹽，然后在乙酰丙酮鈀的催化下與丙烯酸甲酯反應，再經(jīng)高壓加氫還原生成（3）法中酯化產(chǎn)物，再按此法繼續(xù)反應，得到中間體化合物A。該路線原料和催化劑價格都較高，鈀催化劑不易回收；重氮化反應產(chǎn)生廢水量較大，處理費用較高，此外加氫還原需要加壓，故成本較高。

3.2  中間體化合物B的合成

       以4-三氟甲氧基苯胺為原料，先與氯甲酸甲酯反應生成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯，然后在氫化鈉存在下與三氯甲基碳酸酯反應，得到中間體氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯（化合物B）。此路線為常規(guī)經(jīng)典反應，反應條件溫和，操作工藝成熟。

3.3 茚蟲威的合成

       文獻報道由中間體化合物A和中間體化合物B合成茚蟲威的路線有2條。

       （1）先縮合再環(huán)合：中間體化合物A與肼乙酸反應生成西氟堿化合物，然后與中間體化合物B反應得到縮氨基脲類化合物，接著在對甲苯磺酸存在下，和多聚甲醛進行回流反應，得到最終產(chǎn)物茚蟲威。

       （2）先環(huán)合再縮合：中間體化合物A與肼甲酸芐酯發(fā)生反應，生成物接著與二甲氧基甲烷縮合成環(huán)化物，然后在鈀-碳存在下，加氫脫去芐氧羰基保護基化合物，該化合物再與中間體化合物B縮合得到最終產(chǎn)物茚蟲威。

       李翔等研究了茚蟲威的合成路線，以對氯苯乙酸為原料，經(jīng)過酰氯化、傅-克烷基化等10步反應制得茚蟲威。所得茚蟲威含量≥67%（S-異構(gòu)體計），收率≥30%。

4  作用特點

4.1  作用方式

       茚蟲威通過觸殺和胃毒作用發(fā)揮殺蟲活性（殺幼蟲和殺卵）。用茚蟲威處理昆蟲后，3～4 h昆蟲即停止取食，行動失調(diào)，蟲體麻痹，從作物上掉落，一般在受藥后4～48 h死亡。此藥劑對各齡期幼蟲都有效。害蟲從接觸到藥劑或食用含有藥劑的葉片到死亡有一段時間，但害蟲在此期間停止取食，對作物無損害作用。

       茚蟲威具有較好的親脂性，具有觸殺和胃毒作用，雖無內(nèi)吸作用，但其可通過滲透作用進入葉內(nèi)。茚蟲威即使暴露在強紫外光下也不易分解，在高溫下依然有效。它有較好的耐雨水沖刷能力，可以強有力地吸附于葉面。

       茚蟲威殺蟲譜廣，對鱗翅目各齡幼蟲都有效，適宜防治玉米、棉花、果樹、蔬菜、大豆和葡萄等作物上的多種害蟲，對象甲科、葉蟬、盲蝽、蘋果實蠅和玉米根部害蟲等防效尤佳，用藥量為12.5～125 g/hm²，每季施用不超過4次。除此之外，茚蟲威凝膠和餌劑可用于防治衛(wèi)生害蟲，特別適用于防治蟑螂、火蟻等；其噴霧劑和餌劑還可以用于防治草坪蠕蟲、象鼻蟲和螻蛄等。

       茚蟲威對現(xiàn)有殺蟲劑抗性害蟲有效，對寄生螨和有益生物影響較小，未發(fā)現(xiàn)茚蟲威與擬除蟲菊酯類、有機磷類和氨基甲酸酯類等殺蟲劑有交互抗性。經(jīng)過10多年的商品化使用，并未發(fā)現(xiàn)茚蟲威對任何標簽作物有藥害；其對魚類、哺乳動物、天敵昆蟲安全，是一種用于害蟲綜合防治的理想藥劑。

4.2  對環(huán)境生物的安全性評價

       為了合理使用茚蟲威，俞端鮮等按照《化學農(nóng)藥環(huán)境安全評價試驗準則》測定了茚蟲威對生態(tài)環(huán)境中的5種非靶標生物蜜蜂、鳥、魚、蠶、赤眼蜂的毒性。

       測定結(jié)果顯示：茚蟲威對蜜蜂、斑馬魚和家蠶的LC₅₀分別為3.54、0.374、0.449 mg/L，屬于高毒農(nóng)藥；對雌、雄鵪鶉的LC₅₀分別為894、559 mg/L，屬于低毒農(nóng)藥；對歐洲玉米螟赤眼蜂4個蟲期安全系數(shù)均大于5，屬于低風險農(nóng)藥。

4.3  使用方法

       田間使用該藥劑時應避免在蜜源作物開花期或蜜蜂活動區(qū)域施用，以保護蜜蜂；遠離桑園，如在桑園附近農(nóng)田使用時，一定要特別注意施藥時風向和間隔距離等因素，防止該藥劑飄移或沉降至桑葉上對家蠶造成危害；嚴禁藥液流入水域，防止對水生生物造成危害。茚蟲威對鵪鶉和赤眼蜂毒性低，按規(guī)定劑量在農(nóng)田使用時對鳥類和寄生天敵安全。茚蟲威在田間使用時為安全起見，蔬菜作物安全間隔期為3 d，棉花為14 d和果樹為28 d；果樹每季最多使用3次，其他作物最多4次。茚蟲威毒性低，用藥12 h后，人進入施藥田安全。

5  茚蟲威理化性質(zhì)和劑型產(chǎn)品

       純的茚蟲威S-異構(gòu)體開發(fā)代號為DPX-KN128，除非另有說明，以下茚蟲威均指DPX-KN128。

圖1  茚蟲威的結(jié)構(gòu)式

       茚蟲威外觀為白色粉狀固體，熔點88.1℃、140～141℃（DPX-JW062）、87.1～141.5℃（DPX-MP062）；密度1.44 g/cm³（20℃）。水中溶解度（mg/L）：0.2（25℃，DPX-KN128）、15（25℃，DPX-JW062）、22.5（20℃，DPX-MP062）；其他溶劑中溶解度（g/L）：甲醇103，乙腈139，正庚烷1.72，正辛醇14.5，二甲苯117，乙酸乙酯160，二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺中均＞250。穩(wěn)定性：水溶液中水解DT50＞30 d （pH 5)、22 d（pH 7）、0.3 h（pH 9）（25℃，DPX-KN128和DPX-MP062）。在酸性（pH為5）條件下穩(wěn)定，遇堿不穩(wěn)定。對人、畜低毒，無“三致”作用，對魚類、天敵昆蟲和螨類安全。

       2006年美國杜邦公司在國內(nèi)首先登記94%茚蟲威原藥和70.3%茚蟲威母藥，以及150 g/L茚蟲威懸浮劑（Avatar^?，安打），用于防治棉花棉鈴蟲，十字花科蔬菜菜青蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾。安打外觀為白色液體，相對密度1.039，常溫貯存穩(wěn)定，保質(zhì)期2年。

       目前國內(nèi)已有10多家企業(yè)登記茚蟲威原藥，如美國富美實公司、江蘇南通施壯化工公司、山東海利爾化工公司、湖北仙隆化工股份有限公司、江蘇優(yōu)士化學有限公司、江蘇中旗科技股份有限公司、聯(lián)合科技（德州）有限公司等。多家國內(nèi)企業(yè)相繼投產(chǎn)茚蟲威原藥生產(chǎn)，但有效體含量多在75%左右。隨著越來越多的國家和地區(qū)對茚蟲威制劑的需求，市場期待高手性比的原藥。

       京博農(nóng)化科技有限公司于2015年順利投產(chǎn)異構(gòu)體比例為9∶1茚蟲威原藥（S-體含量為90%），并實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量達到國際先進水平。

       目前，茚蟲威的主要劑型有：乳油（EC，15%、150 g/L）；懸浮劑（SC，15%、23%、30%、150 g/L）；水分散粒劑（WG，8%、25%、30%）；微乳劑（ME，6%）、餌劑（RB，0.045%、0.05%、0.1%）等。

       2013年國內(nèi)已有多家企業(yè)登記懸浮劑、水分散粒劑和微乳劑產(chǎn)品，此外還登記了不少茚蟲威復配制劑。如25%甲維·茚蟲威水分散粒劑（8%甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽＋17%茚蟲威）和8%甲維·茚蟲威水分散粒劑（2%甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽＋6%茚蟲威），防治水稻稻縱卷葉螟；9%、10%、15%、17%、20%甲維·茚蟲威懸浮劑防治水稻稻縱卷葉螟、觀賞菊花斜紋夜蛾和甘藍甜菜夜蛾；10%甲維·茚蟲威可分散油懸浮劑（0.5%甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽＋9.5%茚蟲威）用于水稻防治二化螟；12%甲維·茚蟲威水乳劑（2%甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽＋10%茚蟲威）防治甘藍甜菜夜蛾。10%、14%、24%、25%、30%蟲螨·茚蟲威懸浮劑防治甘藍甜菜夜蛾和大白菜的小菜蛾。5%、6%、7%、9%、10%、15%、25%阿維·茚蟲威懸浮劑防治水稻稻縱卷葉螟；10%阿維·茚蟲威可濕性粉劑防治水稻稻縱卷葉螟。20%蟲肼·茚蟲威懸浮劑（18%蟲酰肼＋2%茚蟲威）防治甘藍甜菜夜蛾。30%噠螨·茚蟲威懸浮劑（15%噠螨靈＋15%茚蟲威）防治茶樹茶小綠葉蟬。30%、42%、43%丁醚·茚蟲威懸浮劑防治甘藍甜菜夜蛾和茶樹茶小綠葉蟬。15%多殺·茚蟲威懸浮劑（2.5%多殺霉素＋12.5%茚蟲威）防治水稻稻縱卷葉螟；30%氟鈴·茚蟲威懸浮劑（10%氟鈴脲＋20%茚蟲威）防治甘藍甜菜夜蛾；35%甲氧·茚蟲威懸浮劑（20%甲氧蟲酰肼＋15%茚蟲威）防治甘藍甜菜夜蛾；36%氰氟·茚蟲威懸浮劑（24%氰氟蟲腙＋12%茚蟲威）防治甘藍小菜蛾；5%蘇云·茚蟲威懸浮劑（2%蘇云金桿菌＋3%茚蟲威）防治甘藍小菜蛾。預計今后將會有更多企業(yè)登記原藥和各種環(huán)?；苿┊a(chǎn)品。

6  結(jié)語

       茚蟲威是一種安全、低風險、環(huán)境友好的殺蟲劑，為昆蟲神經(jīng)細胞中電壓門控鈉通道阻塞劑，在受藥昆蟲體內(nèi)可分解為活性更高的化合物。茚蟲威有很廣的殺蟲譜，可有效防治玉米、大豆、蔬菜、水果和棉花等作物上鱗翅目害蟲及葉蟬、盲蝽、象甲科害蟲等。該劑是防治美國牧草盲蝽的有效殺蟲劑，也可以用于衛(wèi)生領域，制成理想的紅火蟻餌劑。它與擬除蟲菊酯類、有機磷類和氨基甲酸酯類等殺蟲劑無交互抗性，特別適用于有害生物的綜合防治和抗性治理。