降低病毒感染性疾?。ū热缌鞲校┯绊懙囊环N非常有前景的策略就是使用減毒活病毒來(lái)作為疫苗，然而，傳統(tǒng)的減毒活疫苗的實(shí)用性往往受到了次優(yōu)免疫原性、安全問(wèn)題或繁瑣的制造工藝和技術(shù)的限制，此外，由于病毒快速進(jìn)化所導(dǎo)致的免疫逃逸或許會(huì)對(duì)傳統(tǒng)的流感疫苗提出進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Biotechnology上題為“Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（SIAT）等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究提出了一種新型的制造流感減毒活疫苗方法，即通過(guò)利用素質(zhì)細(xì)胞中內(nèi)源性的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)降解病毒蛋白，從而產(chǎn)生蛋白水解酶靶向性的嵌合甲型流感病毒（PROTAC，proteolysis-targeting chimeric）。

鑒于病毒的復(fù)制依賴于病毒編碼的蛋白質(zhì)，因此利用宿主細(xì)胞內(nèi)的蛋白降解機(jī)器來(lái)操控病毒蛋白的穩(wěn)定性或許就能作為一種潛在的方法來(lái)開(kāi)啟或關(guān)閉病毒的生命周期從而開(kāi)發(fā)疫苗，因此，研究人員通過(guò)將有條件能夠去除的蛋白酶體靶向性結(jié)構(gòu)域（PTD）與流感病毒蛋白進(jìn)行融合來(lái)設(shè)計(jì)蛋白酶體靶向性的嵌合體病毒（PROTAC virus）。

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm./35788567/

PTD能包含蛋白酶體靶向性的肽類及煙草蝕刻病毒裂解位點(diǎn)（TEVcs，tobacco etch virus cleavage site)接頭，其能用來(lái)選擇性地誘導(dǎo)目標(biāo)病毒蛋白的蛋白酶體降解，然而，TEVcs接頭或許能被煙草蝕刻病毒蛋白酶（TEVp）進(jìn)行選擇性地切割，從而將病毒蛋白與PTD分離，從而避免其被降解。因此，研究人員就能在表達(dá)TEVp的穩(wěn)定細(xì)胞系中設(shè)計(jì)甲型流感病毒的基因組，這種細(xì)胞系能被工程化修飾用于病毒的生產(chǎn)，并能引入條件性可去除的PTD，從而就能產(chǎn)生完全具有感染性的PROTAC病毒，該病毒就能在感染后被宿主蛋白降解機(jī)器進(jìn)行減毒修飾。

在小鼠和雪貂模型中，PROTAC病毒能被充分減毒，但同時(shí)也能夠引起強(qiáng)大而廣泛的體液、粘液和細(xì)胞免疫力，因此，其或許就能提供針對(duì)同源性和異源性病毒挑戰(zhàn)的廣泛保護(hù)力。最后研究者指出，這種PROTAC疫苗技術(shù)或許還能用來(lái)產(chǎn)生抵御多種其它病原體的減毒活疫苗。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Si, L., Shen, Q., Li, J. et al. Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting. Nat Biotechnol (2022). doi：10.1038/s41587-022-01381-4