血管生成指的是從原有的血管形成新的血管。作為對血管生成刺激的反應(yīng)，內(nèi)皮細胞(ECs)萌芽、增殖和遷移形成新的血管。血管生成在發(fā)育過程中對血管網(wǎng)絡(luò)的組裝起著重要作用。在成人中，大多數(shù)血管保持靜止，但血管生成被生長因子或炎癥重新激活，并對幾種疾病的進展至關(guān)重要，如缺血性心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和癌癥。

γ-分泌酶介導(dǎo)的NOTCH1激活是血管生成的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)庫預(yù)測，Caspase-4(CASP4，與小鼠同源基因CASP11)與γ分泌酶的催化核心--早老素-1相互作用。因此，研究者研究了CASP4/11在血管生成中的作用。

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm./35737588/

近日，來自復(fù)旦大學(xué)的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發(fā)表了題為“Caspase-4/11 is critical for angiogenesis by repressing Notch1 signaling via inhibiting γ-secretase activity”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)揭示了CASP4/11在成人血管生成中的關(guān)鍵作用，并使該分子成為未來血管生成相關(guān)疾病的有希望的治療靶點。

在體內(nèi)，研究者使用Casp11野生型和基因敲除小鼠研究了Casp11在幾種血管生成小鼠模型中的作用。在體外，研究者通過在人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中耗盡或過表達CASP4來檢測CASP4對內(nèi)皮功能和Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響。通過突變和免疫共沉淀法檢測CASP4與早老素-1結(jié)合的功能結(jié)構(gòu)域。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Casp11缺乏可顯著損害成人缺血后肢、黑色素瘤移植瘤和Matrigel栓的血管生成，但不影響視網(wǎng)膜的發(fā)育血管生成。骨髓移植顯示促血管生成作用依賴于非造血細胞來源的CASP11。炎癥因子可誘導(dǎo)HUVEC中CASP4的表達，下調(diào)CASP4基因表達可降低HUVEC的細胞活力、增殖、遷移和管狀形成。

在機制上，CASP4/11缺陷增加了體內(nèi)和體外的Notch1激活，而CASP4過表達則抑制了HUVECs的Notch1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，CASP4基因敲除可增加γ分泌酶的活性。γ分泌酶抑制劑DAPT可恢復(fù)CASP4siRNA對HUVECs Notch1激活和血管生成的影響。值得注意的是，CASP4/11的催化活性是不必要的。相反，CASP4通過caspase招募結(jié)構(gòu)域(CARD)與早老素-1直接相互作用。

提出了CASP4/11在Notch1信號和血管生成中的作用模型

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm./35737588/

綜上所述，在本研究中，研究者證明了CASP4/11是一種新的γ分泌酶抑制劑，通過Notch1信號調(diào)節(jié)血管生成。未來對CASP4/11和PS1相互作用的分子基礎(chǔ)的研究將是非常有意義和重要的，為病理性血管生成和相關(guān)疾病提供新的視角。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Linlin Fan et al. Caspase-4/11 is critical for angiogenesis by repressing Notch1 signaling via inhibiting γ-secretase activity. Br J Pharmacol. 2022 Jun 23. doi: 10.1111/bph.15904.