+ who is there ？ 
+ what is the difference？ 
+ why organisms live where they do ？ 

早在1991年，兩種快速測(cè)序方法的發(fā)明者之一的吉爾伯特就在《自然》雜志撰文，針對(duì)生物學(xué)研究范式的變化指出：正在興起的新的范式在于，所有新的'基因’將被知曉（在可以用電子方式從數(shù)據(jù)庫(kù)里讀取的意義下），今后生物學(xué)研究項(xiàng)目的起點(diǎn)將是理論的。一位科學(xué)家將從理論猜測(cè)開(kāi)始，然后才轉(zhuǎn)向?qū)嶒?yàn)或檢驗(yàn)該假設(shè)。

在這一評(píng)述里，把”基因“換成”細(xì)胞“同樣成立。快速、高通量的單細(xì)胞測(cè)序把生物學(xué)推到大數(shù)據(jù)大科學(xué)的時(shí)代，這需要培育出一批從事大科學(xué)的研究集體和組織者。縱觀人類(lèi)歷史，生產(chǎn)力和生產(chǎn)工具是相輔相成的，在近一個(gè)世紀(jì)的歷史中我們不難看出：新技術(shù)成就新的科學(xué)高地和科學(xué)新星。那種花費(fèi)畢生精力研究一個(gè)基因、一條通路、一種生理過(guò)程的時(shí)代已經(jīng)一去不復(fù)返咯?，F(xiàn)在，還會(huì)有學(xué)者這么做，但是這只代表一中研究風(fēng)格，而不再是學(xué)術(shù)主流（郝柏林，《來(lái)自基因組的一些數(shù)學(xué)》）。

盡管人類(lèi)細(xì)胞圖譜計(jì)劃（https://www./）還沒(méi)有完成，隨著大規(guī)模的單細(xì)胞圖譜的發(fā)表，單細(xì)胞時(shí)代的數(shù)據(jù)積累已經(jīng)到了這樣一個(gè)階段：我們已經(jīng)可以隱約在組織尺度或個(gè)體尺度，真正以細(xì)胞作為基本單元描述進(jìn)化、發(fā)育、疾病這些生物學(xué)的宏觀命題了。

不謀全局者，不足以謀一隅。

單細(xì)胞的CNS文章已經(jīng)發(fā)表很多，每日每月也在不斷增加，基于單細(xì)胞技術(shù)的圖譜也相繼面世，研究范式可以總結(jié)為兩大類(lèi)：

• 圖譜類(lèi)
• 機(jī)制類(lèi)

研究發(fā)現(xiàn)從兩個(gè)方面展開(kāi)：

• 發(fā)現(xiàn)新元素：
• 細(xì)胞。常見(jiàn)的是，發(fā)現(xiàn)了某種特殊的細(xì)胞類(lèi)型
• 基因。細(xì)胞類(lèi)型特異的基因或者通路
• 發(fā)現(xiàn)新關(guān)系：
• 細(xì)胞之間的關(guān)系（軌跡、通訊）
• 基因之間的關(guān)系（調(diào)控，共表達(dá)）

整個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)科學(xué)可化為四大過(guò)程組兩大知識(shí)領(lǐng)域：

在這種框架之下一個(gè)單細(xì)胞的研究項(xiàng)目是一個(gè)漏斗形狀的：

• fig1是一張大圖譜
• fig2是一個(gè)subset
• fig3是驗(yàn)證信息

這當(dāng)然是單細(xì)胞研究范式之一，就是發(fā)現(xiàn)細(xì)胞特異性的某種性質(zhì)，在這方面往往是指向一個(gè)疾病的機(jī)理一種藥物的靶點(diǎn)。這一方面的主要工作正在大部分單細(xì)胞臨床科研工作者探索著，比較有代表性的一位是Aviv Regev（https://biology./profile/aviv-regev/，https://www./scientists/our-scientists/aviv-regev）。

在一次直播演講中，Aviv Regev為大家勾勒了一副基于細(xì)胞圖譜來(lái)革新疾病治療策略的畫(huà)卷，這演講的名字叫：Cell atlases as roadmaps to understand and trest disease.這個(gè)框架也就是演講的大綱：

在演講的第一部分的結(jié)尾，Aviv Regev為大家總結(jié)了單細(xì)胞圖譜可以為疾病機(jī)制帶來(lái)的新見(jiàn)解：

以單細(xì)胞圖譜視角看新藥研發(fā)的范例是Sarah Middleton 的一場(chǎng)演講：Cell types to targets Single cell RNA sequencing for drug discovery。

在演講中，Sarah Middleton將單細(xì)胞的主要分析結(jié)果與藥物發(fā)現(xiàn)管線對(duì)應(yīng)起來(lái)，讓我們看到了單細(xì)胞技術(shù)在新藥發(fā)現(xiàn)中的魅力。

海量單細(xì)胞技術(shù)作為一種發(fā)現(xiàn)工具，在新藥研發(fā)特別是新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和細(xì)胞治療上被人們寄予厚望。

不管是疾病還是新藥開(kāi)發(fā)，都離不開(kāi)我們對(duì)自身正常發(fā)育狀態(tài)的理解。在單細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用與發(fā)育景觀刻畫(huà)的領(lǐng)域中，不得不提的一位科學(xué)家就是湯富酬老師(http://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/65.html)

在湯老師的一次直播演講中(Decoding the epigenetic regulation of human embryonic development by single cell omics approaches)，為我們描繪了單細(xì)胞組學(xué)測(cè)序技術(shù)在發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景：

在這個(gè)列表中，我們可以看出單細(xì)胞技術(shù)如何以及從哪幾個(gè)方面拓寬了發(fā)育生物學(xué)的研究范疇。湯老師用從XXX到XXX的句式，暢想了單細(xì)胞技術(shù)在發(fā)育生物學(xué)中那種全景式的研究新范式。

宏觀思考為我們打開(kāi)了新的格局，基于全景或細(xì)胞藍(lán)圖的數(shù)據(jù)，為生物大科學(xué)帶來(lái)重新思考的機(jī)遇。在發(fā)表過(guò)人類(lèi)和小鼠細(xì)胞藍(lán)圖的科學(xué)家隊(duì)伍筆下，細(xì)胞類(lèi)型可以從基因組中學(xué)習(xí)得到，他們的跨物種研究更是把單細(xì)胞技術(shù)拓展到進(jìn)化（Cross-Species）領(lǐng)域。這是郭國(guó)驥（https://person./ggj）老師的團(tuán)隊(duì)。

郭老師在他的細(xì)胞藍(lán)圖的繪制與應(yīng)用的直播演講中，提出細(xì)胞圖譜可以回答的生物學(xué)基本問(wèn)題：

我們知道，像哺乳動(dòng)物這樣的多細(xì)胞生物，所有細(xì)胞的基因組都是一樣的，之所以有不同的細(xì)胞類(lèi)型，是由于基因的差異表達(dá)。那么，基因組是如何編碼細(xì)胞？為了回答這個(gè)問(wèn)題郭老師團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)深度學(xué)習(xí)算法，基于物種的基因組數(shù)據(jù)可以學(xué)習(xí)出某個(gè)物種的細(xì)胞類(lèi)型的種類(lèi)：Nvwa。

許多剛剛步入單細(xì)胞領(lǐng)域的人，都避免不了關(guān)注一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問(wèn)題：為什么我們會(huì)在不同的組織發(fā)現(xiàn)不同種類(lèi)和不同數(shù)量的細(xì)胞？無(wú)論你關(guān)注外周血中免疫細(xì)胞的變化，眼角膜的組成，還是腫瘤微環(huán)境，這個(gè)問(wèn)題都是一樣的。其實(shí)，只要你拿到一例單細(xì)胞數(shù)據(jù)，都很容易找到這個(gè)問(wèn)題的部分答案。

隨著單細(xì)胞和空間技術(shù)的發(fā)展，新技術(shù)正在為我們描繪一個(gè)細(xì)胞的群落生態(tài)學(xué)世界。任何關(guān)于群落生態(tài)學(xué)的研究必須從一開(kāi)始就確定（或期望確定）三件事：研究的目標(biāo)物種集、分析的空間尺度和感興趣的群落屬性。這里三個(gè)基本問(wèn)題中的”物種“一詞換成”細(xì)胞“同樣成立。單細(xì)胞技術(shù)可以回答的三個(gè)生態(tài)學(xué)基本問(wèn)題：

• Who is there（有哪些細(xì)胞類(lèi)型？）
• What can they do（這些細(xì)胞類(lèi)型可以做什么？細(xì)胞類(lèi)型特異性的XXX）
• What are they doing（在當(dāng)前的臨床條件下這些細(xì)胞正在做什么，細(xì)胞間通訊，基因調(diào)控等）

我們分析的單細(xì)胞數(shù)據(jù)愈多就越能感受到，單細(xì)胞數(shù)據(jù)屬性與數(shù)量生態(tài)學(xué)中所描述的屬性之間存在著驚人的相似之處。

雖然大量的生態(tài)學(xué)概念在單細(xì)胞中應(yīng)用，如微環(huán)境、亞群、尺度、轉(zhuǎn)移，泛基因組與宏基因組等等，他們也在用群落屬性來(lái)描述單細(xì)胞數(shù)據(jù)，但是細(xì)胞生態(tài)學(xué)(Cellecology)還是一個(gè)十分陌生的詞匯。據(jù)我所知，大部分醫(yī)學(xué)背景的科學(xué)家尚未學(xué)習(xí)群落生態(tài)理論的思維方式。

檢索文件我們能看到一些零星的描述，雖然沒(méi)有冠以Cellecology之名。

• Cell ecology: deductive and dynamic models for proliferation, differentiation and competition of tumor cell populations

• Single-cell analysis of diversity in human stem cell-derived neurons

• Single cell analysis to understand the diversity of immune cell types that drive disease pathogenesis

• Cell Type Diversity in the Nervous System: From Genes to Function

• Cnidarian Cell Type Diversity and Regulation Revealed by Whole-Organism Single-Cell RNA-Seq

• Qi Liu, Charles A. Herring et al.,Quantitative assessment of cell population diversity in single-cell landscapes PLoS Biol. 2018 Oct; 16(10): e2006687.

• Karagiannis, T.T, Monti, S, Sebastiani, P (2022). Cell Type Diversity Statistic: An entropy-based metric to compare cell type composition across samples. Front Genet.13:855076. doi: 10.3389/fgene.2022.855076

當(dāng)我們把單細(xì)胞的話(huà)語(yǔ)體系中的heterogeneity 換成細(xì)胞類(lèi)型的diversity ，就會(huì)發(fā)現(xiàn)二者的相似之處。生態(tài)群落屬性可以為描述亞群屬性帶來(lái)一個(gè)新的、概念自洽的體系，如：

• 細(xì)胞數(shù)量：細(xì)胞的豐富度
• 細(xì)胞均勻度或者多樣性：α多樣性指數(shù)、β多樣性指數(shù)
• 細(xì)胞組成與多度分布
• 發(fā)育軌跡：細(xì)胞排序，梯度分析
• 系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)與CNV進(jìn)化樹(shù)
• 中性理論

。。。

跨學(xué)科的宏觀思考，讓我們進(jìn)一步體會(huì)到：?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序技術(shù)將徹底改變整個(gè)生物科學(xué)(Shapiro, E., Biezuner, T. & Linnarsson, S. Single-cell sequencing-based technologies will revolutionize whole-organism science. Nat Rev Genet 14, 618–630 (2013). https:///10.1038/nrg3542)。種群遺傳學(xué)和群落生態(tài)學(xué)都關(guān)注生物變異的組成和多樣性在不同空間和時(shí)間上的變化規(guī)律，并分別發(fā)展了一套描述體系和理論框架。（生態(tài)群落理論）