該病例為一例IVB期肺腺癌患者，此前擬使用安羅替尼聯(lián)合化療治療，但患者使用安羅替尼后出現(xiàn)呼吸困難（后證實為安羅替尼誘發(fā)的心力衰竭），無法再耐受化療?；颊叨鷾y序（NGS）檢測提示MET基因拷貝數(shù)增加，熒光原位雜交（FISH）檢測進一步驗證為MET局部擴增。隨后患者停用之前安羅替尼，接受MET抑制劑賽沃替尼治療，治療后快速起效，骨痛較前明顯減輕，呼吸困難已明顯緩解，生活完全自理，5天后出院。隨訪至今，該病例已用藥7月余，仍在持續(xù)獲益中。該病例由江蘇省人民醫(yī)院查王健教授提供，并邀請江蘇省人民醫(yī)院蘇梅教授點評。

MET基因變異可能導致c-MET蛋白無法正常降解、過度激活或過度表達，從而導致MET通路的異常激活。MET基因變異的主要方式包括MET 14外顯子跳躍性突變、MET基因擴增、MET激酶域突變以及MET基因融合^[1]。其中MET基因擴增包括原發(fā)擴增和繼發(fā)/共驅(qū)動擴增，一般來說，MET擴增程度越高，合并其他突變比例越低，驅(qū)動性就越高^[2]。

迄今，已有多種平臺用于MET基因拷貝數(shù)檢測，以評估MET狀態(tài)。FISH是檢測MET擴增的標準方法，能夠區(qū)分出局部擴增和多倍體；NGS可同時檢測MET突變和融合等其他變異，且能實現(xiàn)多基因共檢，但可能遺漏 MET多體^[3]。NGS檢測到的MET拷貝數(shù)增加是否等同于經(jīng)典意義上的MET擴增，尚無定論。

MET基因拷貝數(shù)為連續(xù)的變量，所以其陽性閾值的設(shè)定將影響發(fā)生頻率、與其他基因亞型的重疊率，以及作為MET抑制劑療效預測指標的能力。如果以FISH法檢測MET變異，則把GCN≥5定義為MET擴增，同時如MET/CEP7比值<2則被定義為MET多體；如MET/CEP≥2則被定義為MET局部擴增^[4]。

本病例中患者NGS檢測提示有MET擴增CNV值在4.52倍。為了進一步確定是否為MET擴增及MET的擴增程度，病理科會診后為患者行FISH驗證，F(xiàn)ISH 提示MET/CSP7>2.2，屬于局部擴增，推測患者能從MET抑制劑治療中獲益。

在既往多項的MET擴增的臨床研究中，入組條件均為經(jīng)FISH證實的MET擴增。并且MET擴增的程度越高，患者接受MET抑制劑治療后的應答率就越高^[5-8]。

賽沃替尼是一種口服的高選擇性小分子MET-TKI，臨床研究證實賽沃替尼在MET擴增患者中具有較好的抗腫瘤活性^[9-10]。TATTON研究顯示，對于EGFR-TKI治療后繼發(fā)MET擴增的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼方案具有良好、持久的療效^[11]。因此，患者后續(xù)選用了賽沃替尼的治療方案。5天后患者病情就出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且不良反應較輕。目前患者仍維持賽沃替尼治療，至今獲益已7月余，并持續(xù)獲益。

目前，NSCLC靶向治療已經(jīng)進入規(guī)范化階段，隨著針對可用藥的靶基因研究的不斷深入，MET驅(qū)動基因變異備受關(guān)注。2022版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》^[12]推薦NSCLC患者接受MET擴增檢測，為患者的精準治療提供指導，進而指導患者接受MET抑制劑靶向治療。

臨床中，為了更好地判斷MET拷貝數(shù)的詳細情況，僅用NGS檢測是不夠的。《二代測序技術(shù)在NSCLC中的臨床應用中國專家共識（2020版）》^[13]指出，NGS在某些變異類型如拷貝數(shù)擴增的檢測方面存在一定的局限性。對于NGS方法可能無法準確檢出的部分基因變異，應考慮采用可靠的單基因檢測方法對NGS檢出的變異進行驗證。

本例患者前期經(jīng)過NGS檢測后，又追加了FISH檢測，更加詳細地對MET拷貝數(shù)進行了檢測，為下一步的精準治療打下了堅實的基礎(chǔ)，后續(xù)MET抑制劑賽沃替尼的應用為患者帶來了快速緩解。該病例的治療過程提示，對于MET擴增的轉(zhuǎn)移性NSCLC轉(zhuǎn)移患者，賽沃替尼可作為臨床治療的優(yōu)先選擇。

精準治療時代，精準檢測是精準治療的前提，隨著肺癌精準治療的時代發(fā)展，MET擴增在指導治療、評估療效和判斷預后等方面將發(fā)揮越來越重要的作用。未來，希望越來越多像賽沃替尼一樣高效的靶向藥物能夠投入臨床使用，為我國肺癌患者帶來更多獲益和治療選擇。此外，相信新的抑制劑的開發(fā)應用也必將使更多患者受益。

病例提供專家簡介

查王健 醫(yī)師

男，醫(yī)學博士、副主任醫(yī)師。長期從事肺癌、肺部感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病及間質(zhì)性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的臨床診療工作，尤其擅長肺部影像診斷、肺部疑難病、氣管鏡下常規(guī)檢查及介入治療。2009年曾赴英國皇家學院國立心肺研究所研修，在scientific reports, PLOS one，Allergy, Asthma & Immunology Research及中華結(jié)核和呼吸雜志等雜志上發(fā)表論著多篇。