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近年來免疫檢查點抑制劑在多個癌種治療中展示出強大的抗腫瘤活性，除了有我們熟知的PD-1/PD-L1靶點、CTLA-4靶點，越來越多免疫檢查點如LAG-3、TIM-3、TIGIT等靶點如雨后春筍般登上研究熱點的舞臺，進入大眾視線。本文盤點了11種免疫檢查點及其到目前的藥物研究進展，以供大家參考。 PD-1靶點 PD-1抑制劑包括兩種經典藥物，百時美施貴寶研發(fā)的納武利尤單抗和默沙東研發(fā)的帕博利珠單抗。我國自主研發(fā)的信迪力單抗、卡瑞利珠單抗、賽帕利單抗、替雷利珠單抗也已成功上市用于治療各種癌癥。
▲點擊放大查看更清楚 PD-L1靶點 PD-L1是PD-1靶點的配體，兩者結合會導致T細胞喪失攻擊癌細胞能力，因此PD-L1抑制劑用于阻止PD-L1結合PD-1，使T細胞能夠識別腫瘤細胞并清除。 羅氏旗下基因泰克公司研發(fā)的阿替利珠單抗是全球首款上市的PD-L1抑制劑，適用于至少5種以上的癌癥治療。
▲點擊放大查看更清楚 CTLA-4靶點 CTL-4（CD152）與抗原提呈細胞表面的B7-1和B7-2結合時，可以競爭性抑制B7與T細胞表面的CD28結合，進而抑制T細胞激活。通過抑制性抗體抑制CTLA4可以阻斷這一機制，增強T細胞活性。 伊匹單抗是全球第一款CTLA4抑制劑，常與納武利尤單抗聯合用藥以提高療效。
▲點擊放大查看更清楚 LAG-3靶點 LAG-3（CD223）是一種免疫檢查受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞等，通過與MHC II分子結合，下調T細胞活性。LAG-3抗體抑制劑可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。 目前全球共有45款藥物在研，百時美施貴寶公司研發(fā)的瑞拉利單抗復合納武利尤單抗制劑在今年3月獲批上市，成為全球首款上市的LAG-3抑制劑。
▲點擊放大查看更清楚 TIGIT靶點 TIGIT靶點是脊髓灰質炎病毒受體/Nectin家族的成員，一旦與腫瘤細胞表面高表達的CD155配體結合，會抑制T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，造成腫瘤細胞免疫逃逸。 目前全球有多種抗TIGIT抗體藥物正在用于針對腫瘤的臨床試驗。羅氏在今年3月份公布了SKYSCRAPER-02的研究最新結果，表明這項臨床未能達到無進展生存期共同主要終點，在中期分析中也沒有達到總生存期的共同主要終點，并且在計劃的最終分析中不太可能達到統(tǒng)計學意義。無疑是TIGIT靶點研究中的一次重大打擊，因此接下來其他公司公布的臨床數據將會變得非常關鍵。
▲點擊放大查看更清楚 TIM-3靶點 TIM-3（CD366；HAVCR2）是一種跨膜蛋白，屬于TIM家族。TIM 家族由 TIM1-TIM8 八個成員組成，其中 TIM1、TIM3 和 TIM4 在人類中發(fā)現。TIM-3作為新型免疫靶點正掀起一股研究熱潮，18種新藥正在進行臨床試驗，主要是單一療法或是聯合抗PD-1/PD-L1藥物療法進行用藥，少部分新藥為雙特異性抗體（抗PD-1和抗TIM-3）；12種新藥正在進行臨床前研究。目前沒有抗TIM-3藥物上市。 諾華制藥公司研發(fā)的MBG-453和葛蘭素史克公司研發(fā)的 TSR-022進展最快，均處于III期臨床試驗階段。也有不少國內公司研發(fā)的抗TIM-3靶向藥物已經進入臨床試驗階段，實驗結果令人期待。
▲點擊放大查看更清楚 ICOS靶點 ICOS是一種在激活的T細胞上表達的免疫檢查點蛋白，屬于共刺激受體。 針對ICOS靶點的研究目前處于臨床早期階段，由葛蘭素史克公司研發(fā)的feladilimab（GSK3359609）治療頭頸部鱗狀細胞癌的兩項臨床試驗已被叫停。但該方向仍然是未來腫瘤免疫領域的重要靶點之一，其余公司的臨床項目仍在推進，期待公布好的臨床數據。
▲點擊放大查看更清楚 BTLA靶點 BTLA信號轉導包括ITIMs的磷酸化和含有SH2結構域的磷酸酶1/SHP-2結合，從而抑制T細胞增值和細胞因子的產生。BTLA抑制T細胞的反應被阻斷可進一步改善腫瘤浸潤細胞功能，因此靶向BTLA具有研究前景。
▲點擊放大查看更清楚 VISTA靶點 T細胞活化的V結構域Ig抑制因子（VISTA）是一種新的免疫調節(jié)受體，作用于固有免疫和適應性免疫。VISTA的廣泛表達使其相比其他免疫檢查點擁有更高的非冗余活性，使VISTA成為一個非常具有前景的腫瘤免疫治療靶點。 目前國外已有三家制藥公司開展了針對VISTA抗體的臨床試驗，但大部分針對VISTA抗體所研發(fā)的藥物都處于臨床前研究，隨著學者們對該靶點認識的深入，相信會有更多人加入到研究行列中。
▲點擊放大查看更清楚 B7-H3靶點 B7-H3（CD276）是Ⅰ型跨膜蛋白，參與B7家族免疫共刺激和共抑制反應，在多種實體瘤中過度表達， 而在正常組織中表達有限，因此是一個安全有效的靶點。目前針對B7-H3靶向治療的方法包括了單抗、雙抗、ADC藥物治療、CAR-T細胞療法等。
▲點擊放大查看更清楚 ILDR-2靶點 ILDR2是負向調節(jié)T細胞應答的新型B7家族蛋白，它在免疫細胞和炎癥組織中表達，具強大的T細胞抑制活性。而且，ILDR2-Fc通過調節(jié)免疫內環(huán)境穩(wěn)定和重建免疫耐受性的平衡來調節(jié)免疫，有潛力成為腫瘤免疫療法的新靶點。 目前針對ILDR2抗體的新藥研究進展較慢，僅有拜耳研發(fā)的Bapotulimab進入Ⅰ期臨床試驗。  總結 目前的臨床試驗開展主要聚焦于免疫檢查點抑制劑的聯合用藥以提高治療效果?；诿庖咧委煱悬c研發(fā)的藥物前景廣闊，隨著醫(yī)學基礎研究的深入和制藥技術的發(fā)展，未來會有更多生物制藥公司加入到腫瘤免疫治療的研究賽道中。多項臨床試驗正在進行，究竟哪些藥物可以脫穎而出，再次掀起免疫治療界的浪潮，讓我們靜待花開！ 參考： |
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