溶瘤病毒這個名字，有些患者可能曾經(jīng)有所耳聞。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)并研究了一些特殊的病毒。通過謹慎的篩選，以及一些必要的基因修飾，這些病毒搖身一變成為了人們抗癌的有力武器——“溶瘤病毒”。

這類病毒有非常獨特的潛力，目前已經(jīng)有許多研究證實，溶瘤病毒療法在很多類癌癥患者、甚至是其它方案無法治療的患者當中，取得了出色的療效。

這一次，基因藥物匯帶大家了解一項在2022年ASCO大會上公布的，由溶瘤病毒聯(lián)合PD-1抑制劑，治療PD-1抑制劑耐藥患者的試驗。這項試驗使用了一種已經(jīng)獲批上市的、名為T-VEC的溶瘤病毒產(chǎn)品，即使是在這部分難治患者當中，也取得了不錯的療效！

這項試驗納入的患者均為黑色素瘤患者，在先前接受過PD-1抑制劑的治療，并且耐藥。

試驗數(shù)據(jù)分為兩組。其中，接受了針對局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的PD-1以后自己治療，并且在治療后僅12周內(nèi)就出現(xiàn)疾病進展的患者，整體緩解率為3.8%（隊列1，具有原發(fā)性耐藥的患者）和6.7%（隊列2，具有獲得性耐藥的患者）。

而在接受PD-1抑制劑作為輔助治療手段，并且在疾病進展前無病生存期較長的患者當中，整體緩解率可以達到40%（隊列3，無病生存期＜6個月的患者）和46.7%（隊列4，無病生存期≥6個月的患者）！

其它研究數(shù)據(jù)當中，隊列1患者的中位無進展生存期為5.5個月，隊列2患者的中位無進展生存期為8.2個月；隊列3和隊列4的患者無進展生存期更長，目前數(shù)據(jù)尚不可評估。

早在2021年2月9日，中國國家藥監(jiān)局藥審中心就已經(jīng)發(fā)布了《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則（試行）》（后稱《指導原則》）的通告，正式指導并規(guī)范了溶瘤病毒類藥物的臨床試驗設計。

自此，“溶瘤病毒”這一新興的治療方案終于從“臨床研究”走向了“臨床試驗”的階段，正式成為了值得癌癥患者們信賴的一種抗癌手段。

當然，與傳統(tǒng)的癌癥治療“三駕馬車”手術、放療、化療，以及癌癥精準治療的兩大代表靶向治療和免疫藥物治療等方案相比，“溶瘤病毒疫苗”是一個讓大多數(shù)患者或多或少都感到些許陌生的新概念。

這個最新走入抗癌“戰(zhàn)場”的“新兵”，究竟是什么？

這個故事發(fā)生在2014年的美國。

Stacy Erholtz是一位來自明尼蘇達州的50歲的女性。和許多癌癥患者一樣，她與骨髓瘤抗爭了許多年，嘗試過全身化療、兩次干細胞移植，但病情仍然未能得到控制。影像學檢查的結(jié)果顯示，她的癌細胞與病灶已經(jīng)遍布全身。一個長在額頭上的巨大病灶，甚至破壞了頭部的骨骼。

這個病灶的體積實在是有些大得過頭了，Erholtz倒還算是樂觀，她的孩子們給這個病灶起了個名字叫“Evan”。

現(xiàn)有的治療已經(jīng)束手無策，Erholtz只能求助于新的方案。在梅奧診所，Erholtz第一次接觸到了溶瘤病毒的臨床試驗。

醫(yī)生為Erholtz注射了1000億單位的麻疹病毒——按照國際標準，正常情況下，兒童小時候接種的麻疹疫苗，每一劑次疫苗中含有的滅活病毒不少于1000個單位。Erholtz接受的這一針注射，足夠為超過1000萬人接種疫苗。

她的醫(yī)生說，他們正在進入一個全然未知的領域。

接種后的一個小時里，Erholtz經(jīng)歷了嚴重的頭痛；兩個小時后，她開始發(fā)抖和嘔吐。在那一周周四的清晨，Erholtz的體溫甚至達到了40.5℃以上。

但與此同時，在接受注射后的36個小時內(nèi)，療效開始逐漸地展現(xiàn)了出來。Erholtz說，她額頭上的“Evan”開始縮小了。在接下來的幾周中，“Evan”從她的頭頂消失殆盡。不久后，她體內(nèi)的其它病灶也全部消失了！

這幾乎是一次“改變了游戲規(guī)則”的嘗試。

一種病毒，讓全身腫瘤消失——這似乎真的是可能的。

為Erholtz創(chuàng)造奇跡的，是被稱為“溶瘤病毒”的療法。

提到“病毒”與“癌癥”，大部分人的第一反應肯定是雪上加霜。的確，癌癥患者機體的免疫功能通常處于失衡的狀態(tài)，甚至可能因遍布于體內(nèi)的癌細胞與病灶而受到了抑制。再加上一些藥物對于免疫細胞的損傷，癌癥患者一旦感染了病毒，通常會病情較重、難以痊愈。

但溶瘤病毒疫苗中所采用的病毒，是一類經(jīng)過了篩選或基因編輯的病毒。它們失去了對于正常人體細胞的殺傷能力，同時增強了對于癌細胞的攻擊性，真正能夠做到“以毒攻毒”。

以我們今天提到的這款2015年獲得FDA批準用于黑色素瘤的溶瘤病毒制劑Talimogene laherparepvec（OncoVex，T-VEC）為例。

T-VEC屬于Ⅰ型單純皰疹病毒，是一種基于單純皰疹病毒的溶瘤免疫療法制劑，通過基因工程編輯皰疹病毒，去除了病毒中兩個基因——一個能夠關閉特定細胞的防御能力，一個能夠幫助病毒逃避免疫系統(tǒng)的追捕，并添加了人類GM-CSF基因。經(jīng)過修飾的病毒能夠有針對性地在癌細胞中復制，一方面能夠直接使癌細胞裂解，一方面也能通過釋放腫瘤內(nèi)部的抗原激活人體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮識別并殺滅癌細胞的能力。

簡單來說就是，經(jīng)過基因修飾之后的溶瘤病毒無法阻止細胞“自殺”，因此在它感染健康細胞后，健康細胞可以通過“自殺”來阻止病毒的復制及在附近傳播；而癌細胞已經(jīng)放棄了“自殺”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在這個不會死亡的細胞中復制，并將它“撐爆”，釋放更多溶瘤病毒進入腫瘤病灶之中。

雖然也叫“病毒”，但“溶瘤病毒”這種病毒已經(jīng)被科學家們“馴化”，成了一種專門針對癌細胞的武器，從“野狼”變成“獵犬”啦。

最新發(fā)布的《指導原則》參考了國內(nèi)發(fā)布的相關藥物臨床試驗管理規(guī)范和指導原則，核心標準在于兩個方面：安全和有效。

不論是何種治療手段，即使理論依據(jù)再充分，也需要足夠優(yōu)秀的臨床實際療效作為支撐。而與其它的癌癥治療方案相比，作為一種應用上不廣泛的新治療手段，溶瘤病毒疫苗的有效性、安全性，以及將病毒注射到人體內(nèi)之后可能帶來的額外風險，也都需要更多的重視。

從有效性來論，目前國際上已經(jīng)上市的、以及已經(jīng)有比較充分的臨床研究結(jié)果的溶瘤病毒制劑，其共同的特點之一就是療效出眾。

在Ⅲ期臨床試驗中，T-VEC治療的整體緩解率達到了31.5%，且完全緩解率也達到了驚人的16.9%。對于分期較早（Ⅲb~ⅣM1a期）的轉(zhuǎn)移性疾病患者，死亡風險降低了約50%，近25%的患者達到或接近臨床中“治愈”的標準。

這還不是T-VEC療效的極限。在現(xiàn)實世界臨床應用中，接受T-VEC治療的患者，整體緩解率達到了88.5%，完全緩解率更是高達61.5%！

由日本Takara研發(fā)的C-REV（曾用名HF10），在Ⅰ期臨床試驗中，治療胰腺癌患者的整體緩解率達到43.8%，疾病控制率高達93.8%；治療黑色素瘤患者的臨床緩解率為11.1%，疾病控制率為55.6%。

在Ⅰ期臨床試驗中，DNX-2401（tasadenoturev）治療復發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者，3年生存率20%；其中12%的患者腫瘤消退達到95%以上，并保持了超過3年的疾病無進展生存。

越來越多的溶瘤病毒新藥，正在用這些出色的療效數(shù)據(jù)證實著自己的潛力。

不同的癌癥治療手段，由于抗癌的原理不同，可能導致的不良反應也有一定的特征性。

比如，化療藥物治療癌癥的原理主要基于不同的細胞對于藥物的敏感性的不同。增殖旺盛的細胞（分裂旺盛的細胞）對于化療藥物的敏感性高于增殖緩慢的細胞，幼稚細胞（分化階段比較早的細胞）對于化療的敏感性高于成熟的細胞。

癌細胞是一類增殖旺盛的細胞，且其中幼稚細胞所占的比例非常高；而正常的人體體細胞多為成熟細胞，增殖并不旺盛，這種差異使化療藥物殺傷癌細胞成為了可能。但與此同時，化療藥物對于人體內(nèi)其它正常的增殖旺盛的細胞，如骨髓細胞、胃腸道上皮細胞等造成的傷害，也會導致一定的不良反應，如骨髓抑制及消化道潰瘍、出血等。

以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，通過抗體藥物與T細胞表面免疫抑制抗原的結(jié)合，克服癌細胞對免疫細胞的抑制效果，進而達到促進機體免疫功能抗癌的目的。與此同時，在克服免疫抑制之后，機體的免疫功能也可能會攻擊一些正常的人體細胞，導致一些特征性的免疫相關不良事件，如最具代表性與威脅性的細胞因子風暴。

通過病毒“殺癌”的溶瘤病毒療法，同樣也會導致一些與病毒感染類似的不良反應。比如，在臨床試驗中，T-VEC導致的最常見的不良反應為疲勞、發(fā)冷、發(fā)熱及惡心等，約30%的患者發(fā)生了流感樣癥狀及注射部位的局部疼痛。這些不良反應多表現(xiàn)為輕度至中度，比較嚴重的不良事件包括蜂窩織炎（一種因感染等原因?qū)е碌钠つw和皮下組織廣泛性、彌漫性、化膿性炎癥）等，發(fā)生率約2%。

顯然，每一種癌癥的治療方案都會有其特征性的不良反應。溶瘤病毒的應用尚不如化療、靶向治療及免疫治療等更加廣泛，因此對于其特征性不良反應的監(jiān)控及處理，是臨床應用中必須重視的環(huán)節(jié)。

正是因此，患者在希望接受溶瘤病毒治療，或想?yún)⒓尤芰霾《拘滤幍呐R床試驗時，一定要提前了解試驗的具體設計，并選擇可靠的機構(gòu)，密切監(jiān)視病情變化。

1951年的時候，科幻小說家杰克·威廉姆森（Jack Williamson）曾在他的小說《龍島》中首次提出了“溶瘤病毒”這個概念，這本小說也因“基因工程”一詞而聞名。

那時候，大概不會有人能想象得到，僅僅在幾十年后，就像夢想中的宇宙飛船飛入了太空一般，科學家們終于“馴化”了病毒，讓它們成為了人類抗擊癌癥的幫手。

就像是人類探尋太空奧秘的腳步從未停歇一般，醫(yī)學家們對于這些充滿潛力的全新治療方案的研究也不曾放緩。日本、美國、以及我們的中國，在溶瘤病毒抗癌這一領域的研究都成果頗豐。越來越多的新藥達到臨床試驗的階段，向著成功抗癌的目標前進。

也許腫瘤患者治愈的希望就藏在這些疫苗之中，讓我們保持著希望、不斷探索，期待喜訊到來的那一天吧。