|
導讀：近日，加州大學圣地亞哥分校Valerie A.
Schmidt課題組報道了一種銅催化非共軛亞胺和烯烴的光環(huán)加成反應，從而合成了一系列多取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物。通過相關的實驗以及理論計算研究表明，反應涉及通過金屬-配體電荷轉移（MLCT）途徑選擇性活化烯烴，從而實現亞胺和烯烴的2+2光環(huán)加成反應。相關研究成果發(fā)表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-022-30393-6）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
含氮雜環(huán)化合物是小分子藥物中普遍存在的結構單元。目前，已有大量合成三元、五元和六元氮雜環(huán)化合物策略的報道，但對于四元氮雜環(huán)化合物的合成卻較少有文獻報道。兩個π-底物之間的2+2光環(huán)加成反應是構建四元環(huán)化合物的典型方法。雖然此類反應常受到限制，但Paternò-Büchi反應可用于氧雜環(huán)丁烷的構建。若使用亞胺代替醛或酮的Aza-Paternò-Büchi類似物，通常不會形成類似的氮雜環(huán)丁烷。Maruoka課題組報道了一種罕見的分子間2+2光環(huán)加成反應，從而實現了氮雜環(huán)丁烷分子的合成，該反應涉及使用萘醛衍生的N-磺?；﹣啺泛捅揭蚁┗虮讲⑦秽鳛榈孜铮‵ig. 1a）。然而，此類反應僅限于一些特定的底物。最近，Schindler課題組開發(fā)了一種fac-Ir(dFppy)3和藍光輻射的光催化體系，從而實現了環(huán)狀乙醛酸亞胺與多種烯烴的偶聯（Fig. 1b）。此外，Sivaguru課題組開發(fā)了一種對映選擇性分子內的2+2光環(huán)加成反應（Fig. 1c）。Schindler課題組也開發(fā)了一種用于合成稠合氮雜環(huán)丁烷的策略，涉及使用 [Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)](PF6)作為選擇性活化乙烯基芳烴的光敏劑（Fig. 1d）。然而，對于通過催化劑控制2+2亞胺-烯烴光環(huán)加成反應（IOPC）構建氮雜環(huán)丁烷分子的一般策略，仍然有限。在此，加州大學圣地亞哥分校Valerie A. Schmidt課題組報道了一種銅催化非共軛亞胺和烯烴的光環(huán)加成反應，從而合成了一系列多取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物（Fig. 1e）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
首先，作者以N-丁基-2-甲基丙-1-亞胺1與降冰片烯作為模型底物，對反應條件進行了大量的篩選（Table 1）。篩選結果表明，使用TpCu（hydrotris(pyrazolyl)borate copper(I)）為催化劑，在可見光輻射下，于乙醚溶劑中反應，從而獲得79%收率的氮雜環(huán)丁烷產物1A。
（圖片來源：Nat. Commun.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對亞胺底物的范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，N-烯丙基胺與異丁醛、3-甲硫基丙醛或甜瓜醛縮合得到的醛亞胺，均可順利反應，獲得相應的產物2-4，收率為62-92%。帶有環(huán)丙基的亞胺，也與體系兼容，獲得相應的產物5-6，收率為94-95%，且未發(fā)現環(huán)丙基的開環(huán)。雖然衍生自苯乙酮、苯甲醛或苯胺的亞胺未能進行反應，但N-苯乙胺異丁醛亞胺可生成中等收率的目標產物7，從而表明芳烴在不與亞胺C=N雙鍵共軛時是可耐受的。對于一些含有雜環(huán)（8-10）、γ-內酰胺（11）以及非環(huán)狀3°胺（12）取代的亞胺底物，均可順利進行反應。衍生自酮的亞胺底物，也能夠有效的反應。含有Lewis堿的3°胺（13）、縮醛（14）或醚（15）官能團的亞胺底物，均與體系兼容。同時，對于含有不同環(huán)烷基取代的亞胺底物，可獲得相應的產物16-19，收率為58-95%。值得注意的是，N-烯丙基氮雜環(huán)丁烷13使用Pd(PPh3)4和2-巰基苯甲酸可進行去烯丙基化反應，獲得82%的收率的2°氮雜環(huán)丁烷。O-甲基肟衍生的氮雜環(huán)丁烷19在乙酸水溶液中使用活化的鋅粉進行簡單的還原性N-O鍵斷裂，可獲得93%收率的未取代氮雜環(huán)丁烷化合物。
其次，作者對烯烴的底物范圍進行了擴展。含有乙?；?、乙烯基、氰基和-OTBS取代的降冰片烯衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產物20-24，收率為47-95%。值得注意的是，通過X-射線衍射表明，23以HI鹽的形式存在。當使用馬來酸酐衍生物作為底物時，同樣可與體系兼容，獲得相應的產物25-28，收率為49-98%。 （圖片來源：Nat. Commun.）
隨后，作者對反應機理進行了相關的研究（Fig. 3）。首先，作者合成了三種TpCu的烯烴加合物TpCu-NB、TpCu-MA和TpCu-MI（Fig. 3a）。同時，作者還對TpCu-NB和TpCu-MA進行了相應的結構分析（Fig. 3b）。其次，通過對反應組分的電子吸收光譜和所用反應容器的透射光譜研究表明，在280-300
nm之間的激發(fā)下可形成氮雜環(huán)丁烷衍生物（Fig. 3c）。
 （圖片來源：Nat. Commun.）
基于上述的實驗以及相關的DFT計算，作者提出了一種合理的反應機理，其中陽離子Cu(I)-乙烯化合物是2+2光環(huán)加成反應的關鍵（Fig. 4）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結：加州大學圣地亞哥分校Valerie A. Schmidt課題組報道了一種脂肪族亞胺和烯烴分子間的2+2光環(huán)加成反應，從而合成了一系列多取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物。其中，使用TpCu作為預催化劑可用于烯烴底物的配位以及對280-300 nm的光進行選擇性吸收。機理研究表明，Cu(d)到烯烴(π*)的MLCT過程，可促進氮雜環(huán)丁烷的形成。
Intermolecular
2+2 imine-olefin photocycloadditions enabled by Cu(I)-alkene MLCT
Daniel
M. Flores, Michael L. Neville & Valerie A. SchmidtNat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-30393-6
|
