▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯近年來，腫瘤微環(huán)境在癌癥發(fā)展中的作用得到越來越多的關(guān)注，新近的研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)是促進腫瘤生長的一個新興關(guān)鍵因素。日前《柳葉刀》子刊Lancet Oncology上的一篇綜述對這一領(lǐng)域的進展進行了盤點，作者總結(jié)了從神經(jīng)系統(tǒng)入手，治療癌癥的六大策略。今天藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享這篇綜述的精彩內(nèi)容，點擊文末“閱讀全文/Read more”，即可訪問綜述原文網(wǎng)址。
通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)抑制腫瘤生長神經(jīng)支配在很多不同腫瘤的生長中具有重要作用，包括膠質(zhì)瘤、前列腺癌、胰腺癌和胃癌等等。常見的信號通路包括神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)（谷氨酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿）以及生長因子（NGF、BDNF、GDNF）。此外，神經(jīng)元還可以和腫瘤細胞形成腫瘤-神經(jīng)突觸（tumour-nerve synapse）。這些信號傳導(dǎo)機制通常會激活促進腫瘤生長的典型致癌信號通路。比如，在高級別膠質(zhì)瘤和視膠質(zhì)瘤中，腫瘤周圍的神經(jīng)元和少突觸膠質(zhì)前體細胞釋放的可溶性神經(jīng)調(diào)節(jié)素3（NLGN3），通過與腫瘤表面的受體相結(jié)合可以激活PI3K-mTOR信號通路，導(dǎo)致腫瘤增生。
▲神經(jīng)元釋放的NLGN3可以促進腫瘤增生（圖片來源：參考資料[1]）
這些作用機制意味著，已有的神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物可能作為潛在抗癌療法。目前的一些回顧性研究和小型前瞻性臨床試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，β-腎上腺素能阻滯劑可能改善腫瘤學(xué)后果。“老藥新用”是一個吸引人的策略，特別是針對腦瘤，因為很多神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物能夠跨越血腦屏障。不過，使用神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物作為抗癌療法的一個重要臨床挑戰(zhàn)是這些藥物沒有腫瘤特異性，在有效劑量水平可能引發(fā)其它副作用。目前正在進行的大型前瞻性臨床試驗可能對神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的耐受性和療效提供洞見。通過擾亂應(yīng)激適應(yīng)機制克服耐藥性侵襲性癌癥的一大普遍特征是它們的適應(yīng)能力，讓它們能夠在手術(shù)、全身性療法或化療下的惡劣環(huán)境中增殖。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)的多個組分起到在應(yīng)激環(huán)境下支持腫瘤生長的作用。比如，胰腺癌細胞在缺乏絲氨酸的時候可以選擇性生產(chǎn)NGF，從而吸引神經(jīng)支配，提供外來的絲氨酸。
▲神經(jīng)支配可以為缺乏絲氨酸的胰腺癌細胞提供外來絲氨酸（圖片來源：參考資料[1]）
有趣的是，據(jù)估計接近40%的胰腺癌無法自己合成絲氨酸，這意味著這些患者亞群可能從低絲氨酸飲食和高選擇性TRK抑制劑larotrectinib構(gòu)成的組合治療方案中獲益。免疫檢查點抑制劑已經(jīng)成為多種癌癥類型的標準治療之一。而對神經(jīng)免疫信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)可以通過多種機制，調(diào)節(jié)組織駐留和淋巴結(jié)中免疫細胞的活性。將具有神經(jīng)活性的藥物與免疫檢查點抑制劑、細胞毒性療法、或癌癥疫苗聯(lián)用，可能調(diào)節(jié)免疫腫瘤微環(huán)境，增強抗癌效果。比如，在黑色素瘤患者中，使用非特異性β-腎上腺素能阻滯劑，在接受免疫治療的患者中與復(fù)發(fā)風(fēng)險降低和總生存期改善相關(guān)。早期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，將普萘洛爾與Keytruda聯(lián)用，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中獲得78%的初步緩解率。淋巴結(jié)受到豐富的腎上腺素能和感覺神經(jīng)支配，而β-腎上腺素能受體信號通路調(diào)控T細胞遷移離開淋巴結(jié)的過程。因此，調(diào)節(jié)神經(jīng)信號可能控制T細胞在淋巴結(jié)的駐留和釋放，對自然和免疫檢查點抑制劑激發(fā)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生重要影響。
▲β-腎上腺素能受體信號通路調(diào)控T細胞遷移離開淋巴結(jié)的過程（圖片來源：參考資料[1]）
很多“冷”腫瘤對免疫檢查點反應(yīng)欠佳的原因之一是腫瘤附近的CD8陽性T細胞稀缺。將免疫檢查點抑制劑與放療和β-腎上腺素能阻滯劑聯(lián)用的策略值得進一步探索。尤其是針對前列腺癌和胰腺癌，這兩種癌癥屬于神經(jīng)支配最為密集的癌癥類型，并且具有高度神經(jīng)浸潤和交感神經(jīng)信號。神經(jīng)在促進癌癥轉(zhuǎn)移方面的作用正在被發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)不但可以成為癌癥轉(zhuǎn)移的物理通道，還可以介導(dǎo)癌細胞通過血管和淋巴系統(tǒng)的擴散。癌癥轉(zhuǎn)移和血管增生以及血管通透性之間的聯(lián)系已經(jīng)被確認，VEGF蛋白在其中起到關(guān)鍵性作用。然而，由于血管系統(tǒng)和神經(jīng)的生長調(diào)控經(jīng)常緊密偶聯(lián)在一起，NGF、BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子被越來越多的科學(xué)家認為是異常血管生成的調(diào)節(jié)因子。在小鼠乳腺癌模型中，抗NGF抗體能夠降低肝轉(zhuǎn)移瘤的形成和微血管密度。此外，神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥的腦轉(zhuǎn)移方面也起到重要作用。近期的研究顯示，當乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移到大腦中后，可以與大腦中的神經(jīng)突觸結(jié)合，形成假三元突觸（ pseudo-tripartite synapse），它可以劫持正常神經(jīng)突觸中釋放的谷氨酸，輔助腫瘤生長。
▲乳腺癌細胞可以劫持正常神經(jīng)突觸中釋放的谷氨酸，輔助腫瘤生長（圖片來源：參考資料[1]）這些研究結(jié)果意味著，在癌癥早期使用神經(jīng)活性藥物可能阻止或延緩腫瘤轉(zhuǎn)移。在原位可切除乳腺癌患者中進行的2期臨床試驗結(jié)果顯示，在手術(shù)前接受普萘洛爾治療降低了與轉(zhuǎn)移潛力相關(guān)的生物標志物水平。如果癌癥的腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)發(fā)生，使用NMDA受體調(diào)節(jié)劑來靶向轉(zhuǎn)移瘤的生長機制可能是值得探索的途徑。通過擾亂神經(jīng)電活動控制腫瘤生長和癲癇發(fā)作神經(jīng)元的電活動對神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要，而神經(jīng)元電活動輔助癌癥增生（尤其是腦瘤）的證據(jù)也正在涌現(xiàn)。和正常神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育類似，膠質(zhì)瘤細胞也受到電活動的影響，并且會向周圍環(huán)境釋放包括谷氨酸在內(nèi)的生長刺激因子，提高微環(huán)境中的神經(jīng)元活動。由于膠質(zhì)瘤細胞上存在AMPA受體依賴性突觸，膠質(zhì)瘤和周圍的神經(jīng)元構(gòu)成一個雙向正反饋回路，導(dǎo)致神經(jīng)和腫瘤的高度活躍和腫瘤的增殖。
▲釋放谷氨酸的神經(jīng)元和膠質(zhì)瘤形成正反饋回路（圖片來源：參考資料[1]）
腦瘤的電活動整合到大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的現(xiàn)象也讓科學(xué)家們重新審視膠質(zhì)瘤的臨床癥狀。比如癲癇發(fā)作通常被認為是腫瘤和周圍的浮腫壓迫的副產(chǎn)物。然而它們也可能是由于腫瘤分泌谷氨酸造成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度活躍而造成的。以往研究也確實發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生突觸潛力更強的膠質(zhì)瘤與癲癇頻率升高和腫瘤侵襲增強相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提出了一個問題，那就是抗癲癇藥物是否具有腫瘤學(xué)治療效果？目前，神經(jīng)系統(tǒng)的電活性如何影響癌癥生長仍然需要更多研究。比如，雖然臨床前證據(jù)顯示谷氨酸具有致癌作用，但是靶向谷氨酸受體的療法尚未在前瞻性臨床試驗中展現(xiàn)出積極效果。通過靶向感覺神經(jīng)系統(tǒng)控制神經(jīng)痛很多癌癥患者報告在原位瘤和轉(zhuǎn)移瘤部位出現(xiàn)嚴重疼痛。這通常與神經(jīng)浸潤相關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的作用是主要原因之一。比如，NGF可以激活背根神經(jīng)節(jié)的感覺纖維，是很多胰腺癌疼痛的重要原因。雖然癌癥相關(guān)疼痛的治療通常以控制癥狀為目的，但是靶向神經(jīng)痛也可能同時起到控制腫瘤的作用。
▲胰腺癌分泌的NGF導(dǎo)致神經(jīng)痛（圖片來源：參考資料[1]）
由于調(diào)節(jié)神經(jīng)痛的信號蛋白也具有促進腫瘤生長的效果，這些神經(jīng)信號通路是吸引人的治療靶點。比如，靶向NGF的抗體療法可能在治療與癌癥相關(guān)的神經(jīng)痛的同時，帶來抗癌效益。目前，靶向NGF的單克隆抗體tanezumab正在3期臨床試驗中用于治療帶來疼痛的骨轉(zhuǎn)移瘤。此外，一款高親和力辣椒素類似物resiniferatoxin在小鼠中能夠殺死感覺神經(jīng)元的神經(jīng)纖維。它同時顯著阻礙腫瘤進展，目前正在1期臨床試驗中接受評估，治療晚期癌癥患者的嚴重或難治性疼痛。綜述作者指出，癌癥神經(jīng)科學(xué)近年來獲得爆發(fā)式發(fā)展，增強了我們對腫瘤和神經(jīng)之間交流的機制理解，讓分子靶向療法有望在臨床中得到應(yīng)用。然而，三大主要問題仍未完全獲得解答：（1）腫瘤-神經(jīng)軸能否可以特異性靶向，從而帶來廣泛臨床效益；（2）神經(jīng)調(diào)控能否與已有療法產(chǎn)生協(xié)同作用并整合到已有治療方案中；（3）組織病理學(xué)或其它伴隨診斷能否發(fā)現(xiàn)最可能從這些治療策略中獲益的患者。目前，多款靶向腫瘤-神經(jīng)軸節(jié)點的前瞻性臨床試驗正在進行中，這些臨床試驗反映了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的聯(lián)合努力。開發(fā)創(chuàng)新療法之外，將耐受性特征良好的已有神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥物“老藥新用”代表著更多機會。作者表示，腫瘤微環(huán)境研究的經(jīng)驗顯示，擾亂腫瘤和神經(jīng)之間的交流最終可能和抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)療法一樣，成為臨床腫瘤學(xué)的支柱之一。參考資料： [1] Shi, et al., (2022). Therapeutic avenues for cancer neuroscience: translational frontiers and clinical opportunities. The Lancet Oncology, https:///10.1016/S1470-2045(21)00596-9
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