囊括了各種重磅的大型臨床試驗(yàn)的ASCO大會(huì)剛落下帷幕，雖受新冠影響熱度不比以往，但其有關(guān)KRAS數(shù)據(jù)披露還是值得一看~根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)胰腺癌患者療效和安全性的最大數(shù)據(jù)集更新表明，Sotorasib 在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的 KRAS G12C 突變晚期胰腺癌患者中顯示出具有臨床意義的活性和可接受的耐受性！

在此次更新 CodeBreak 100 結(jié)果中，胰腺癌患者的 ORR 高于結(jié)直腸癌 CRC的 10%，但低于在 NSCLC 中觀察到的41%；并且胰腺癌和 CRC 的 PFS 相似，但低于 NSCLC 中觀察到的 6.3 個(gè)月！

根據(jù)在 2022 年 ASCO 年會(huì)上提交的單臂、1/2 期 CodeBreak 100 試驗(yàn)，結(jié)果 Sotorasib (Lumakras) 在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的KRAS G12C 突變晚期胰腺癌患者中顯示出具有臨床意義的活性和可接受的耐受性.。

據(jù)悉， 入組患者至少接受過(guò) 1 次先前的全身治療，或者對(duì)已知可提供臨床益處的現(xiàn)有治療不耐受或不合格。合并 1/2 期胰腺癌患者的所有 38 名患者均接受了每日一次 960 mg 的口服 sotorasib。且患者中位年齡為 65.5 歲（45-81 歲），76.3% 為男性，57.9% 的 ECOG 體能狀態(tài)為 1，97.4% 為腺癌。值得注意的是，所有患者在入組時(shí)都患有 IV 期疾病，并且大多數(shù) (79%) 已接受過(guò) 2 種或更多的先前治療。

參加研究的 1 期劑量遞增和擴(kuò)展部分的 12 名患者的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)、ORR、DoR、DCR、PFS 和疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間。在第二階段，另外 26 名患者通過(guò)盲法獨(dú)立審查委員會(huì)和 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估了 ORR 的主要終點(diǎn)。在這里，次要終點(diǎn)是 DoR、DCR、PFS、OS、反應(yīng)時(shí)間和安全性。

腫瘤反應(yīng)的瀑布圖顯示，與基線相比，38 名患者中有 30 名的 RESIST 病灶直徑總和有所減少。報(bào)告了八名（21%）確認(rèn)的部分反應(yīng)。且在數(shù)據(jù)截止時(shí)，兩名患者有持續(xù)的反應(yīng)。

sotorasib治療的中位時(shí)間為4.1個(gè)月，最長(zhǎng)的治療時(shí)間為11個(gè)月。結(jié)果表明在該人群中客觀緩解率（ORR）達(dá)到了 21.1%（95% CI，9.55%-37.32%）；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為 5.7 個(gè)月（ 95% CI，1.6—NE）；疾病控制率（DCR）為84.2%（95% CI，68.75%-93.98%）。此外，在中位隨訪 16.8 個(gè)月（范圍，0.6-16.8）時(shí)，使用 sotorasib 的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 4.0 個(gè)月（95% CI，2.8-5.6），中位總生存期（OS ) 為 6.9 個(gè)月 (95% CI, 5.0-9.1)。

38 名患者中有 42.1% 觀察到任何級(jí)別的治療相關(guān)不良反應(yīng) (TRAE)，其中大多數(shù) (31.6%) 的嚴(yán)重程度為 2 級(jí)或更高?？傮w而言，13.2% 的 AE 導(dǎo)致 sotorasib 減少或中斷，7.9% 的患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的 AE。沒(méi)有 TRAE 是致命的或?qū)е轮委熤兄埂? 級(jí) TRAE 包括腹瀉（5.3%）、疲勞（5.3%）和腹痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、胸腔積液和肺栓塞（各 2.6%）。

 同樣是1/2 CodeBreaK 100 試驗(yàn) ，在AACR年會(huì)上，關(guān)于KRAS這一“最難突變”靶點(diǎn)更是備受矚目！其中，根據(jù)長(zhǎng)期隨訪Sotorasib (AMG-510) 在KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者中的 2 年總生存率 (OS) 可達(dá) 32.5% (95% CI, 25.0%-40.2%)！

在試驗(yàn)中，研究參與者以 FDA 批準(zhǔn)的劑量（每天一次 960 mg）口服 sotorasib，直到疾病進(jìn)展。射線照相掃描每 6 周進(jìn)行一次，直至第 48 周，然后每 12 周進(jìn)行一次。

在研究的第一階段（n = 48）中，主要終點(diǎn)是安全性和耐受性；關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是藥代動(dòng)力學(xué)、ORR、DoR、PFS和疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間。

在試驗(yàn)的第二階段部分（n = 126），主要結(jié)果測(cè)量是通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查的 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)的 ORR。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是 DoR、DCR、PFS、OS、反應(yīng)時(shí)間和安全性。

數(shù)據(jù)截止日期為 2022 年 2 月 22 日，OS 的中位隨訪時(shí)間為 24.9 個(gè)月。使用 sotorasib 實(shí)現(xiàn)的總體緩解率 (ORR) 為 40.7% (95% CI, 33.3%-48.4%)，疾病控制率 (DCR) 為 83.7% (95% CI, 77.3%-88.9%) 。 此外，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DoR) 為 12.3 個(gè)月 (95% CI, 7.1-15.0)，50.6% (95% CI, 37.4%-62.4%) 的反應(yīng)者至少反應(yīng)了 12 個(gè)月。

中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 為 6.3 個(gè)月 (95% CI, 5.3-8.2)，中位 OS 為 12.5 個(gè)月 (95% CI, 10.0-17.8)。1 年時(shí)，OS 率為 50.8%（95% CI，42.8%-58.2%）。

試驗(yàn)對(duì)預(yù)處理KRAS G12C 突變 NSCLC 的患者也進(jìn)行了追蹤，其 2 年OS 率大約可達(dá)33%。對(duì)比使用多西紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)治療的療效是有顯著改善的！

在今年的ASCO大會(huì)上，關(guān)于KRYSTAL-1試驗(yàn)也有了相關(guān)進(jìn)展，此次Ⅱ期試驗(yàn)涵蓋了包括膽道癌、闌尾癌、小腸癌、胃食道結(jié)合部癌、食道癌以及胰腺導(dǎo)管腺癌在內(nèi)的多類消化道腫瘤。本次公布實(shí)驗(yàn)旨在研究阿達(dá)格拉西 (MRTX849) 在經(jīng)治的攜帶 KRAS G12C突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中的活性和安全性。

KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一項(xiàng)多隊(duì)列 1/2 期研究，此次是Cohort A 隊(duì)列結(jié)果的首次披露，這是一個(gè)具有注冊(cè)意向的 2 期隊(duì)列，評(píng)估 adagrasib 在先前接受鉑類化療和抗 PD-1/L1 治療的 NSCLC 患者中給予 600 mg 口服 BID。

研究目標(biāo)包括評(píng)估療效：客觀緩解率（[ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性、PK 和探索性相關(guān)分析。

截至 2021 年 10 月 15 日數(shù)據(jù)截止，116 名攜帶 KRAS G12C的 NSCLC 患者入組和治療突變，中位隨訪時(shí)間為 12.5 個(gè)月?；€特征包括中位年齡 64 歲，65% 女性，15.5%/83.6% ECOG PS 0/1；98.3% 的患者在接受過(guò)免疫治療和化療后接受了阿達(dá)格拉西，中位數(shù)為 2 次既往全身治療。ORR（BICR）為42.9%（48/112），疾病控制率為79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治療。中位 DoR 為 8.5 個(gè)月（95% CI 6.2–13.8），中位 PFS 為 6.5 個(gè)月（95% CI 4.7–8.4），中位 OS 為 12.6 個(gè)月（95% CI 9.2–NE）。

任何級(jí)別的治療相關(guān) AE (TRAE) 發(fā)生在 97.4% 的患者中，≥3 級(jí) TRAE 發(fā)生在 45.7%，2 級(jí) 5 級(jí) TRAE 和 8 (6.9%) 位 TRAE 導(dǎo)致停藥。最常見(jiàn)的（≥25%）TRAE（任何級(jí)別）是腹瀉（62.9%）、惡心（62.1%）、嘔吐（47.4%）、疲勞（40.5%）、ALT/AST升高（27.6%/25%），血肌酐升高（25.9%）；最常見(jiàn)的（≥5%）TRAE（3/4級(jí)）是脂肪酶升高（6%）和貧血（5.2%）。將介紹其他亞組分析，包括選定的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、分子標(biāo)記和轉(zhuǎn)移部位。

對(duì)于KRAS突變目前唯二獲批的藥物，兩者在同癌種療效方面的暗中較量就從未停止，就NSCLC患者人群來(lái)說(shuō)~其實(shí)早在2020年的WCLC大會(huì)上，研究人員就做出過(guò)adagrasib與AMG510的療效比較！今天，小編就更新數(shù)據(jù)內(nèi)容也為大家整理如下：

兩者在ORR方面，AMG510 ORR為40.7%，比adagrasib略低，但是AMG510的樣本量要多很多，這說(shuō)明在同樣的數(shù)據(jù)下，AMG510有更穩(wěn)定的安全性。DoRAMG510要高于adagrasib近4個(gè)月！PFS、OS二者相當(dāng)！

參考資料：

https://www./view/sotorasib-produces-encouraging-antitumor-activity-in-heavily-pretreated-kras-g12c-mutated-pancreatic-cancer

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