作者：白春梅教授

單位：北京協(xié)和醫(yī)院

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌的一線治療

在非鼻咽癌一線治療，指南I級推薦順鉑 /卡鉑+5-FU±西妥昔單抗（1A類證據(jù)）；順鉑 /卡鉑+紫杉醇±西妥昔單抗（2A類證據(jù)）；順鉑+多西他賽±西妥昔單抗（2A 類證據(jù)）。II級推薦順鉑+西妥昔單抗 （2A 類證據(jù)）；紫杉醇+西妥昔單抗 （2A 類證據(jù)）。

在一線治療中，順鉑聯(lián)合5-FU（PF方案）或聯(lián)合紫杉醇類是常用的化療方案，不適宜接受順鉑的，可以用卡鉑替代。

5-FU有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的口腔黏膜炎，臨床中可用紫杉類藥物加以替代。III期隨機(jī)研究E1395入組218例晚期頭頸鱗癌患者，隨機(jī)接受氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（PF組）或紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP組）方案，評估兩組療效差異。研究主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)包括緩解率，毒性，生活質(zhì)量和疼痛強(qiáng)度。結(jié)果顯示兩組1年生存率無顯著差異（PF, 41.4%; TP, 32.4%;P=0.49），緩解率無顯著差異（PF,29.8%；TP，26.0%）。氟尿嘧啶+順鉑組≥3級毒性高于紫杉醇+順鉑組。

表皮生長因子受體（EGFR）是頭頸部鱗癌重要的預(yù)后因素和治療靶點(diǎn)。國際多中心前瞻性III期隨機(jī)研究EXTREME（442例既往復(fù)發(fā)或未接受過化療的轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者）和中國人群開展的CHANGE-2研究（入組240例患者，2：1隨機(jī)接受西妥昔單抗聯(lián)合化療或單獨(dú)化療），均證實(shí)在鉑類聯(lián)合5-FU的化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗顯著延長了總生存，同時(shí)改善了生活質(zhì)量。兩者研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療顯著延長OS和PFS（表1和表2）。

表1 EXTREME研究有效性數(shù)據(jù)

表2 CHANGE-2研究有效性數(shù)據(jù)

西妥昔單抗聯(lián)合化療未顯著增加不良反應(yīng)，大部分毒性無顯著差異。在EXTREME研究中，聯(lián)合西妥昔單抗，皮膚反應(yīng)、厭食、低鎂血癥、敗血癥相比單獨(dú)化療組增加；在CHANGE-2研究中，皮膚反應(yīng)，輸注反應(yīng)，低鎂血癥兩者有差異，西妥昔單抗組高于化療組。

對無法耐受持續(xù)滴注5-FU的患者，多西他賽、順鉑聯(lián)合西妥昔單抗同樣是有效的方案。在II期多中心GORTTE研究中，DP聯(lián)合西妥昔單抗客觀緩解率是44.4%；中位OS是14個(gè)月(95% CI:11.3-17.3)；中位PFS是6.2個(gè)月(95% CI:5.4-7.2)。

一線無法耐受聯(lián)合化療的患者，可以考慮單用順鉑聯(lián)合西妥昔單抗。Barbara等開展的III期隨機(jī)對照研究，評估西妥昔單抗+順鉑和安慰劑+順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者療效，主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是緩解率、毒性、OS和EGFR相關(guān)性臨床終點(diǎn)。西妥昔單抗+順鉑組ORR顯著高于安慰劑+順鉑組（26.3% vs 9.8%，P=0.029）。

一線無法耐受鉑類藥物（如高齡）的患者，紫杉醇單藥聯(lián)合西妥昔單抗是替代選擇。R. Hitt等人開展的II期研究，評估西妥昔單抗和周期性紫杉醇一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者的療效和安全性，主要終點(diǎn)是客觀緩解率，次要終點(diǎn)是緩解持續(xù)時(shí)間、PFS、OS和安全性。西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇的客觀緩解率為55%（CR，22%；PR，33%），主要不良反應(yīng)是皮疹，乏力，中性粒細(xì)胞減少。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的二線/挽救治療

非鼻咽癌的二線或挽救治療，I級推薦甲氨喋呤(2A類證據(jù))，多西他賽(2A類證據(jù))或紫杉醇(2A類證據(jù))；II級推薦西妥昔單抗(2A類證據(jù))，納武利尤單抗(1A類證據(jù))或帕博利珠單抗(1A類證據(jù))。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌二線治療療效較差，目前國內(nèi)缺乏標(biāo)準(zhǔn)挽救治療方案，國外常用化療藥物是甲氨喋呤。Simon開展的III期研究，共納入486例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者，吉非替尼組（250mg/天或500mg/天）非劣效于甲氨喋呤組（吉非替尼(250mg/天)vs甲氨喋呤，OS：5.6 月vs 6.7月，P=0.12；ORR：2.7% vs 3.9%，P=0.57；吉非替尼(500mg/天)vs甲氨喋呤，OS：6.0月 vs 6.7月，P=0.39；ORR：7.6% vs 3.9%，P=0.17）。

一線沒接受過紫杉類藥物，二線使用紫杉醇或多西他賽具有一定的挽救治療效果。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，共納入270例患者隨機(jī)均等分配在多西他賽+安慰劑(A組)和多西他賽+吉非替尼(B組)，研究終點(diǎn)是OS、TTP、緩解率和毒性。研究結(jié)果顯示，兩組OS和TTP相當(dāng)（中位OS，6月 vs 7.3月，P=0.60；中位TTP，2.1月 vs 3.5月，P=0.19），總緩解率相當(dāng)（6.2% vs 12.5%，P=0.13）。

一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)，共納入158例經(jīng)鉑類治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者隨機(jī)均等分配在PI3K抑制劑Buparlisib +紫杉醇( A組) 和紫杉醇+安慰劑(B組)，主要研究終點(diǎn)PFS，次要研究終點(diǎn)OS等。紫杉醇單藥二線治療的中位PFS 3.5月(95% CI 2.2–3.7)，中位OS 6.5月(95% CI 5.3–8.8)。

西妥昔單抗也同樣適用于一線沒有暴露過該藥物或PS評分不佳的患者，不需要再次聯(lián)合鉑類。一項(xiàng)非盲、非受控、多中心的Ⅱ期研究，納入7個(gè)國家19個(gè)中心的Ⅲ/Ⅳ期轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)HNSCC患者，主要研究終點(diǎn)ORR(西妥昔單抗單藥治療階段)，次要終點(diǎn)是疾病控制率(單藥階段和聯(lián)合階段)，緩解持續(xù)時(shí)間，TTP，OS和KPS從基線的改變。西妥昔單抗客觀緩解率和疾病控制率均優(yōu)于西妥昔單抗+鉑類（ORR：13% vs 0%；DCR：46% vs 26%）；中位TTP，西妥昔單抗優(yōu)于聯(lián)合鉑類（70天 vs 50天）。

2016年美國FDA聯(lián)系批準(zhǔn)了納武利尤單抗和帕博利珠單抗挽救治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌的適應(yīng)癥，目前該2種藥物在國內(nèi)尚未獲得治療頭頸部鱗癌的適應(yīng)癥，二線參加包含抗PD-1/PD-L1單抗的臨床試驗(yàn)也是一種合理的選擇。在CheckMate-141研究中，二線患者2：1隨機(jī)進(jìn)入納武單抗或者標(biāo)準(zhǔn)治療組，主要評估兩組的OS。納武單抗組OS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（7.5月 vs 5.1月），6個(gè)月無進(jìn)展生存率和緩解率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（6個(gè)月無進(jìn)展生存率：19.7% vs 9.9%，緩解率：13.3% vs 5.8%）。納武單抗改善患者生存質(zhì)量，在第9和15周從基線的平均變化看，納武單抗改善患者疲勞、呼吸困難和食欲不振。KEYNOTE-040研究針對在接受含鉑化療時(shí)或之后疾病進(jìn)展（二線）的R/M頭頸鱗癌患者，將免疫治療藥物Pembrolizumab與三種標(biāo)準(zhǔn)化療藥物進(jìn)行比較：甲氨蝶呤、多西他賽和西妥昔單抗。247名患者被隨機(jī)分配接受Pembrolizumab治療，另外248名患者則隨機(jī)接受三種標(biāo)準(zhǔn)化療中的一種。Pembrolizumab組的中位總生存期（OS）為8.4個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)化療組為6.9個(gè)月，P值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1年生存率Pembrolizumab組37％，而對照組26.5％。

在2019 NCCN頭頸部鱗癌指南對晚期系統(tǒng)治療推薦進(jìn)行更新，一線治療新增：在某些特定情況下有效的治療選擇，帕博利珠單抗（PD-L1表達(dá)陽性腫瘤）2B推薦；二線治療更新：對于復(fù)發(fā)/不可切除或轉(zhuǎn)移性非鼻咽癌，如果鉑類治療中或經(jīng)過鉑類治療進(jìn)展的疾病，納武利尤單抗和帕博利珠單抗推薦級別均由2A更改為1類選擇推薦。