EGFR-TKI 一線治療地位的確立

        作為第一個EGFR-TKI，吉非替尼面世以后，先后有IDEALⅠ和IDEALⅡ研究證實了其與安慰劑對照，在化療失敗的肺癌患者中有效率達(dá)8.8%～19%，癥狀緩解率達(dá)35%～43%。隨后進行的評估吉非替尼是否延長肺癌患者生存期的Ⅲ期臨床研究（ISEL）結(jié)果顯示，與安慰劑比較該藥在延長患者生存期方面無統(tǒng)計學(xué)意義，但對東方人群或從未吸煙的患者可明顯延長生存期，此研究提示需要篩選出對靶向藥物有效的“ 優(yōu)勢人群”。而確立里程碑地位的IPASS 研究則首次按照臨床病理因素篩選患者，比較吉非替尼對照紫杉醇/卡鉑方案在初治不吸煙/輕度吸煙肺腺癌患者中的ORR 和PFS。結(jié)果令人欣喜，對于有EGFR 突變的患者，吉非替尼組的PFS 明顯優(yōu)于化療組，相反，對于沒有EGFR 突變的患者，化療組的PFS 明顯優(yōu)于吉非替尼組；而從有效率上看，沒有EGFR 突變的患者接受吉非替尼治療的有效率竟然低至1.1%，而有EGFR 突變患者接受吉非替尼治療的有效率為71.2%?；谶@樣的結(jié)果，先后在不同國家進行了八個Ⅲ期臨床研究，均驗證了一、二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄羅替尼、阿法替尼）在敏感突變的NSCLC 患者的一線治療中較鉑二聯(lián)化療有顯著優(yōu)勢。三代TKI AZD9291 的首個人體試驗結(jié)果在2015 年的AS?CO 會議上進行了報道，該I 期研究共納入了60 例均有EGFR 敏感突變的NSCLC 患者（80 mg 和160 mg 劑量各有30 人）?？陀^緩解率為70%，疾病控制率為97%。報道時中位PFS 還未達(dá)到，可統(tǒng)計的3 個月和6 個月的PFS 率為93%和87%，可見對于EGFR 敏感突變的NSCLC 患者，三代TKI 也給出了不俗的數(shù)據(jù)。

        雖然，與化療相比，TKI 的ORR、DCR 和PFS 均有顯著優(yōu)勢，但OS 與化療無差別，最主要的原因是兩組患者先后使用TKI 的機會相當(dāng)，因此，一線使用TKI 的OS 優(yōu)勢被后續(xù)治療平衡了，但是，肺癌仍是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，本著“兩利相權(quán)取其重，兩害相權(quán)取其輕”的治療原則，考慮TKI的治療優(yōu)勢和較小的不良反應(yīng)，對于突變患者，應(yīng)給予靶向治療，使患者盡早、盡快地獲益。

一代TKI 面臨的挑戰(zhàn)

        隨著二、三代TKI 的上市，在臨床廣泛應(yīng)用的一代TKI 也面臨“生存壓力”，假以時日，其是否會被后來者取代，退出一線治療的舞臺？不妨先來看已有的幾組數(shù)據(jù)。

        LUX-Lung 7 是全球首個第一代和第二代EGFR-TKI 在晚期NSCLC 的頭對頭研究，比較了阿法替尼和吉非替尼在未接受過治療的EGFR突變陽性NSCLC患者中的療效與安全性，其主要研究終點為PFS、以及至治療失敗時間(TTF) 和OS，次要終點包括客觀有效率、疾病控制率、腫瘤體積縮小、患者報告的結(jié)局與安全性。該研究共入組319例攜帶常見EGFR 突變（Del19 或L858R）的晚期NSCLC患者，隨機分為兩組，以1：1 的比例接受每日口服阿法替尼40 mg 或每日口服吉非替尼250 mg。

        結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，阿法替尼組PFS 顯著提高，進展風(fēng)險降低27% 。隨著時間的推移，PFS 改善更加顯著，治療第18 個月和第24 個月時阿法替尼組的患者無進展生存率高于吉非替尼組，顯示了更好的長期獲益。除了PFS 優(yōu)勢以外，阿法替尼組患者TTF 顯著延長。阿法替尼組客觀有效率高于吉非替尼，中位緩解持續(xù)時間時間分別為10.1 個月和8.4 個月，OS數(shù)據(jù)尚不成熟，將在今年晚些時候發(fā)布。該研究在安全性方面的結(jié)果顯示兩者沒有顯著差異，兩組內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重不良事件和因不良事件而停止治療的患者總體比例相似，嚴(yán)重不良事件總體發(fā)生率相似。

        酪氨酸激酶抑制劑，AR?CHER 1009 臨床試驗在之前至少使用過一種化療方案的晚期NSCLC 患者人群中對Dacomi?tinib 與厄洛替尼進行了對比。結(jié)果顯示這項臨床研究不能證明Dacomitinib 與厄洛替尼相比可以提高患者的PFS。正在進行第三項臨床試驗（ARCHER 1050），用來在未經(jīng)治療的EGFR 存在突變的晚期NSCLC 患者中對Dacomi?tinib 與吉非替尼進行對比，預(yù)計將在2016 年ASCO 年會上報告結(jié)果。

        2015 年的ASCO 年會上報道了AZD9291 的單臂I 期臨床試驗結(jié)果（如前述），Ⅱ期試驗AU?RA 擴展隊列（選定80 mg 劑量，為I 期劑量遞增研究的延續(xù)）和AURA2（全球、開放、單組試驗）評估了AZD9291 在既往EGFRTIK 治療后進展患者中的安全性和有效性，取得了陽性結(jié)果，PFS 達(dá)12.4 個月，因此，其在突變患者中的療效已不容置疑，但是否比一代TKI 更有優(yōu)勢，則有待RCT 研究的驗證。FLAURA 研究已在全球啟動，中國大陸將入組120 例患者，旨在比較AZD9291 80mg 劑量和目前治療標(biāo)準(zhǔn)的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑對初治突變患者的療效和無進展生存期。

        綜上，在2015 年ESMO-Asia大會上公布的LUX-lung 7 研究結(jié)果顯示，無論在有效率方面還是PFS 方面，阿法替尼確實都優(yōu)于吉非替尼。毒性反應(yīng)方面，總體上兩代藥物差別不大，而且這些毒性反應(yīng)臨床上都是可控可治的，推翻了既往“ 第二代EGFR-TKI 藥物毒性強于第一代”的認(rèn)識。但是就目前的臨床實踐而言，是否可以認(rèn)為二代、三代TKI 一定優(yōu)于一代TKI 呢？筆者認(rèn)為，臨床實踐比單純科學(xué)探索要復(fù)雜得多，真實世界中還需考慮患者的經(jīng)濟承受能力、個體差異等，更需要有后續(xù)研究來驗證二者的優(yōu)劣，如果結(jié)果一致，則有理由相信二代、三代EGFR-TKI 療效優(yōu)于第一代。即便如此，也并不意味著一代TKI 在一線治療中的地位可能被取代，對耐藥機制的探討及各代藥物耐藥后是否有相應(yīng)的治療藥物出現(xiàn)，都會影響臨床醫(yī)生的治療選擇，而如何“排兵布陣”，合理安排一、二、三代EGFR-TKI 的治療順序，將是臨床醫(yī)生面臨的考驗。

一線靶向治療的突破

        多個大型Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)告訴我們，一線靶向治療的PFS 為7~13 個月，不同的臨床研究探討了TKI 聯(lián)合治療的不同模式，如與化療間插治療，雖為陽性結(jié)果，但未能實現(xiàn)ORR 及PFS 的突破。日本學(xué)者設(shè)計了一項研究（BeTaLung），篩選ECOG 評分0/1，未接受過化療的3b/4 期或復(fù)發(fā)非鱗狀EGFR 突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者隨機接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗或者單獨厄洛替尼治療，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受毒性。研究主要終點是PFS，次要終點包括OS、ORR、安全性和生活質(zhì)量。2011 年2 月至2012 年3月，共招募患者154 例（厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組及厄洛替尼組各77 例）。兩組之間患者特征無明顯差異，包括年齡、性別、疾病分期、EGFR 突變類型。結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組及厄洛替尼組中位PFS 分別為16.0 個月和9.7 個月。EGFR 基因外顯子19 缺失的亞組，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組和厄洛替尼組PFS分別為18.0 個月和10.3 個月。L858R 亞組，試驗組和對照組的無進展生存期分別為13.9個月和7.1 個月。兩組的客觀緩解率分別為69.9%和63.6%，無顯著差異。該結(jié)果不僅提示厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗顯著延長EGFR 突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的無進展生存期，有可能成為一種新的治療模式，而且進一步提示19 外顯子缺失突變和21 外顯子L858R 突變確實是不同的亞組，未來需要區(qū)別對待。

        一線治療16 個月的無進展生存期足以令人驚喜，從數(shù)據(jù)上看超越了任一TKI 的單藥治療，但是這是一項Ⅱ期臨床研究，需要多個Ⅲ期臨床試驗進一步驗證，另外，ORR未有顯著提高，提示我們，聯(lián)合血管生成抑制劑并非直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是可能改善了腫瘤微環(huán)境，使得腫瘤能夠較長時間維持于無進展?fàn)顟B(tài)。

結(jié)語

        對于EGFR 敏感突變的NSCLC 患者，TKI 的一線治療地位一經(jīng)確立，日益穩(wěn)固，“突變患者，靶向先行”的治療理念為醫(yī)生和患者廣泛接受，可謂肺癌領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的第一縷曙光，使得EGFR 突變型肺癌“慢性病”的概念成為可能。