洪專，美國耶魯大學(xué)腫瘤學(xué)博士后、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、理學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科210綜合病區(qū)主任，中國抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會CSCO、美國國際肺癌研究會IASLC、美國ASCO高級專家會員、歐洲腫瘤協(xié)會ESMO會員、國際抗癌聯(lián)盟UICC網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院中國專家等。

晚期肺癌治療30年回顧，引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來

從1983-1994明確了含鉑方案優(yōu)于非鉑方案。1995-2004明確了兩藥方案優(yōu)于單藥方案、優(yōu)于三藥方案，Schiller，2002的ECOG1594研究發(fā)現(xiàn)，如果未加選擇，晚期肺癌患者三代化療藥物TP、DP、GP、TC方案療效并無差異。至此，SWOG9503研究、ScaILCP研究、TAX326等研究說明：細(xì)胞毒藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇和多西紫杉醇等化療用于非小細(xì)胞肺癌治療出現(xiàn)“療效平臺”。JMDB研究又告訴我們?nèi)绻醇舆x擇，吉西他濱和培美曲塞方案療效沒有差異，如果簡單用病理類型選擇患者，腺癌培美曲塞優(yōu)于吉西他濱，鱗癌吉西他濱優(yōu)于培美曲塞，說明選擇和鎖定優(yōu)勢人群很重要。ECOG4599研究TC方案聯(lián)合抗血管生成靶向藥物貝伐單抗，首次把晚期肺腺癌MST延長至12.3月。2009的IPASS一線選擇吉非替尼對比TC方案化療， EGFR突變陽性PFS顯著延長。該研究結(jié)果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多項臨床研究結(jié)果證實。

女性、腺癌、不吸煙成為IPASS優(yōu)勢人群，EGFR突變陽性成為分子靶向治療的靶點，選擇EGFR19外顯子缺失突變或L858R突變一線選擇TKI治療，厄洛替尼無論在亞洲人種的OPTIMAL研究或者歐洲高加索人種的EURTAC研究均證明PFS顯著延長，前者13.7 vs 4.6個月，后者10.4 vs 5.4個月，兩者均P＜0.0001。2011的ICOGEN研究證明?？颂婺岷图翘婺嵩贓GFR突變?nèi)巳函熜嗨?，且顯示出更好的安全性。?？颂婺酙V研究ISAFE與ICOGEN研究的結(jié)果一致。EGFR滅活劑阿法替尼是二代TKI，LUX-LUNG系列研究最終讓EGFR突變優(yōu)選TKI治療塵埃落定，我們?nèi)匀挥欣碛善诖壳罢陂_展的?？颂婺嵋痪€治療與化療對比又加上維持治療的CONVINCE研究。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)定義

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式，本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。

隨著傳統(tǒng)藥物開發(fā)途徑的不斷枯竭，研究人員越來越多地開始嘗試基于個人基因或環(huán)境的個體化療法。目前，美國政府計劃將之付諸于實踐。1月20日，美國總統(tǒng)Barack Obama在國情咨文中正式宣布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃（Precision Medicine Initiative）的項目。他表示，美國已經(jīng)消除了脊髓灰質(zhì)炎，亦已繪制出了人類基因組圖譜，希望這項計劃——在合適的時間給予患者合適的治療——能繼續(xù)引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入全新的時代。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的診療流程

精準(zhǔn)醫(yī)療的需求是由許多疾病的異質(zhì)性本性所驅(qū)動的。新的診斷檢測對疾病進(jìn)行了重新分類，具有重要的預(yù)后意義。當(dāng)可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊機構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。當(dāng)臨床執(zhí)行時，這些人中的每個群體都有不同的視角、角色和動機。臨床研究證明：基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)延長肺癌患者的OS。在伴有已確定驅(qū)動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長，多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和臨床研究。肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是精確診斷與靶向治療的結(jié)合。對于腺癌患者突變情況已經(jīng)比較明確，針對肺鱗癌的NCI LungMAP研究，對感興趣的＞300個基因組靶點進(jìn)行NGS含量測定，覆蓋35個基因的內(nèi)含子，收集所有鱗癌患者臨床和NGS數(shù)據(jù)，評估檢測使用率、含量測定失敗率和檢出的基因組變異率，NGS用于肺鱗癌檢測可行性研究。

肺癌下一步的精確診斷，從初始檢測到實時監(jiān)測

分子學(xué)特征和再活檢與肺癌治療的整合，動態(tài)監(jiān)測經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR突變，NSCLC 61例患者血漿DNA的EGFR突變狀態(tài)，所有血漿檢測 EGFR+ 患者，在接受EGFR TKI治療后2月，血漿EGFR突變含量顯著下降(＞50%)。治療后3～13個月期間，15例患者發(fā)現(xiàn)T790M二次突變，此時CT檢查并未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。臨床出現(xiàn)T790M后可換三代TKI。通過NGS發(fā)現(xiàn)C797S/C797G突變?yōu)榈谌鶷KI藥物AZD9291的獲得性耐藥突變，出現(xiàn)C797S后，如果C797S和T790M不同步，可以聯(lián)合使用一代及三代TKI，細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AZD9291和CO1686均不能有效打擊同步攜帶T790M和C797S的腫瘤細(xì)胞，有臨床數(shù)據(jù)顯示使用西妥昔單抗有可能可以獲得部分響應(yīng)。2015年ASCO會議報道EGFR-TKIs新耐藥機制，MET基因14外顯子缺失，EML4-ALK抑制劑克唑替尼可能有效和NF1基因失活突變MEK抑制劑可能有效。肺癌精準(zhǔn)診斷的第一步是明確患者的基因突變狀態(tài)，隨后就需要通過二次活檢及血液檢測把初始檢測變?yōu)閷崟r監(jiān)測。

肺癌靶向治療藥物進(jìn)展

第三代EGFR-TKI已經(jīng)初步確立了臨床療效，第二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者的Ⅱ期研究（NP28673）(n=122)患者的緩解率高(50%)中位PFS達(dá)到8.9個月，CNS的DCR高達(dá)83%，所有CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率27.4%，初治CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率43.5%，可測量病灶CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率57.1%，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，肌肉痛、疲勞等，19.6%患者因不良事件中斷治療。以c-Met 過表達(dá)為靶點克服 EGFR-TKI獲得性耐藥研究，c-Met 陽性±T790M分子靶向治療療效，11例c-Met 過表達(dá)患者接受TKI+c-Met 抑制劑治療，緩解率(RECIST)45.5%，疾病控制率54.5%，疾病進(jìn)展45.5%，其中5例c-Met 過表達(dá)且不伴T790M的患者，疾病控制率為100%，9例c-Met /T790M 陽性并存患者無效。抗PD-L1抗體-MEDI4736治療NSCLC的安全性和臨床活性研究結(jié)果：PD-L1狀態(tài)與腫瘤緩解情況，同時在鱗癌和非鱗癌中觀察到活性，PD-L1+腫瘤的活性更強，初步數(shù)據(jù)提示PD-L1+患者的緩解率及OS好于PD-L1-患者，PD-L1+患者的ORR高于PD-L1-患者，鱗癌患者的ORR高于非鱗癌患者。

全美干預(yù)性癌癥臨床研究中藥物精準(zhǔn)研究所占比例

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究以患者基因異常改變?yōu)槿虢M標(biāo)準(zhǔn)，回顧分析了2005-2013年在Clinical Trials注冊的癌癥臨床研究，臨床研究中精準(zhǔn)研究所占比例：2006年的3%，2011年的11%，2013年的16%。肺癌根據(jù)生物標(biāo)志物EGFR、ALK、KRAS設(shè)計的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的比例最高達(dá)85%。未來臨床研究設(shè)計：“傘狀”是對同一瘤種不同驅(qū)動基因，使用相應(yīng)靶向藥物的研究；“籃狀”是對不同瘤種相同驅(qū)動基因，使用同一靶向藥物的研究。