大約25%～30%的乳腺癌患者存在HER2陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性與乳腺癌生物學(xué)行為及治療效果密切相關(guān)，是預(yù)后不良的重要因素，直接影響風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。大量研究表明HER2陽(yáng)性乳腺癌患者需要接受抗HER2靶向治療?；谂R床試驗(yàn)研究進(jìn)展及2015年NCCN指南推薦，本文將具體介紹目前晚期乳腺癌抗HER2的最佳治療策略。

晚期乳腺癌抗HER2最佳治療策略

————————————

| 王曉稼 |

| 浙江省腫瘤醫(yī)院 |

抗HER2治療藥物

曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗HER2單克隆抗體，其單藥或聯(lián)合化療仍是晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。為了進(jìn)一步研究在曲妥珠單抗治療期間疾病進(jìn)展的患者是否應(yīng)該繼續(xù)使用曲妥珠單抗，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明曲妥珠單抗治療期間疾病進(jìn)展的患者可繼續(xù)保留曲妥珠單抗并更換其他聯(lián)合化療方案或者也可聯(lián)合其他靶向藥物。

帕妥珠單抗 研究表明聯(lián)合使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗能更完整地阻斷HER2介導(dǎo)的信號(hào)通路并顯著增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，并且在曲妥珠單抗治療進(jìn)展后仍有效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明聯(lián)合使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的ORR約為24.2%，CBR約為50%。聯(lián)合治療引起的心臟毒性極小，左心室射血分?jǐn)?shù)下降不具臨床意義。

T-DM1 T-DM1能利用曲妥珠單抗靶向輸送DM1進(jìn)入HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞且不影響正常細(xì)胞，已經(jīng)被證實(shí)是一種成功的治療策略。Ⅰ期臨床試驗(yàn)TDM3569g表明，曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC患者能很好耐受T-DM1治療。目前一些臨床試驗(yàn)還在評(píng)估T-DM1聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物和其他靶向藥物的治療方案。隨機(jī)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步設(shè)計(jì)評(píng)估T-DM1的安全性和有效性。其中，EMILIA試驗(yàn)（NCT00829166）表明T-DM1單藥治療比卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼顯著降低患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。3到4度不良反應(yīng)發(fā)生率T-DM1組比卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼組低。根據(jù)該臨床試驗(yàn)結(jié)果，2013年2月美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)T-DM1作為治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的藥物。

拉帕替尼 拉帕替尼主要作用于EGFR和HER2，屬于可逆的雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，與曲妥珠單抗無(wú)交叉耐藥。此外，拉帕替尼作為小分子物質(zhì)還能穿過(guò)血腦屏障。臨床前研究證實(shí)拉帕替尼對(duì)曲突珠單抗耐藥的細(xì)胞株及移植瘤模型均具有抗腫瘤活性，且抗腫瘤作用不受p95HER2、IGF1R、PTEN及PI3K/AKT信號(hào)通路影響。拉帕替尼單藥對(duì)曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌具有一定療效，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗具有協(xié)同的抗腫瘤作用，能更完整的阻斷HER2信號(hào)通路，并且拉帕替尼通過(guò)增強(qiáng)HER2受體表達(dá)能強(qiáng)化曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC作用。中國(guó)已于2013年正式批準(zhǔn)其上市。

晚期乳腺癌患者的一線抗HER2治療

NCCN指南推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫衫類藥物作為HER2陽(yáng)性MBC患者的一線首選方案

帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽作為NCCN指南的1類證據(jù)推薦，而帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及紫杉醇則作為2A類證據(jù)推薦。CLEOPATRA試驗(yàn)比較了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及多烯紫杉醇和曲妥珠單抗聯(lián)合多烯紫杉醇作為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案，含帕妥珠單抗方案的治療組顯示出明顯的生存獲益，降低34%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，不含帕妥珠單抗治療的中位OS為37.6個(gè)月而含帕妥珠單抗治療組的OS還未達(dá)到。外周性水腫和便秘在對(duì)照組更為嚴(yán)重，心臟不良反應(yīng)和左心室收縮功能異常也在對(duì)照組稍有增多。健康相關(guān)的生活質(zhì)量在兩組之間沒(méi)有差異。

HER2陽(yáng)性MBC一線治療的其他可選方案包括曲妥珠單抗單藥或者曲妥珠單抗聯(lián)合化療

大量臨床隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合其他化療藥物如紫杉醇、紫杉醇和卡鉑、多西他賽及長(zhǎng)春瑞濱的顯著優(yōu)勢(shì)。另外，對(duì)于這類患者曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱也顯示出同樣的有效性。曲妥珠單抗聯(lián)合AC方案化療會(huì)引起27%的心功能不全，因此不建議曲妥珠單抗和該方案聯(lián)用。

對(duì)于激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性患者，建議初治選擇內(nèi)分泌治療（內(nèi)臟危象除外）

靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的研究仍然十分有限，對(duì)于HER2陽(yáng)性HR受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，有證據(jù)表明曲妥珠單抗或拉帕替尼的聯(lián)合AI治療方案可以延長(zhǎng)絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女的PFS。

既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌患者的抗HER2治療

一線曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC患者需要繼續(xù)進(jìn)行抗HER2治療

對(duì)于既往在輔助治療中接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性MBC患者，同樣需要繼續(xù)抗HER2治療。臨床試驗(yàn)表明在使用含曲妥珠單抗方案治療進(jìn)展后患者如繼續(xù)使用曲妥珠單抗仍可獲益。然而，對(duì)于疾病得到長(zhǎng)期控制的這類患者，理想的曲妥珠單抗維持治療時(shí)間仍不清楚。

NCCN指南推薦T-DM1作為其首選方案

對(duì)于既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，NCCN指南推薦T-DM1作為其首選方案。EMILIA試驗(yàn)評(píng)估單藥T-DM1對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽(yáng)性的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和療效，發(fā)現(xiàn)T-DM1可以顯著提高患者的PFS和OS。相比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組，T-DMI組明顯改善患者的PFS。中期分析表明T-DM1可以明顯改善OS。分層死亡風(fēng)險(xiǎn)HR為0.62。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的3到4度不良事件高于T-DM1組。T-DM1組發(fā)生血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高的概率較高,而拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組發(fā)生腹瀉、惡心、嘔吐及手足綜合征的概率更高。

對(duì)于既往接受含曲妥珠單抗且不含帕妥珠單抗方案治療后進(jìn)展的患者，可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗及加或不加細(xì)胞毒性藥物的治療方案

對(duì)于一線以上的患者，帕妥珠單抗也有效。多中心、開(kāi)放、單臂Ⅱ期臨床研究表明聯(lián)合使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗對(duì)既往使用過(guò)曲妥珠單抗治療的患者安全有效。

卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼也是曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性患者的一種選擇

Ⅲ期臨床研究比較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案和卡培他濱單藥方案治療曲妥珠單抗耐藥的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，相比單藥卡培他濱組，聯(lián)合治療組的TTP明顯延長(zhǎng)。單藥治療后進(jìn)展的患者允許交叉到聯(lián)合治療組，該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)OS的顯著差異；一項(xiàng)探索性的分析表明拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組具有生存優(yōu)勢(shì)的趨勢(shì)。

不推薦把化療加入曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的治療方案

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明相比曲妥珠單抗單藥組，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗可以提高曲妥珠單抗治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS。OS分析數(shù)據(jù)表明拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗改善中位生存約4.5個(gè)月，聯(lián)合用藥組的中位OS約14月，拉帕替尼單藥組的生存約9.5個(gè)月。OS的提高包括開(kāi)始分在拉帕替尼單藥組進(jìn)展后交叉到聯(lián)合給藥組的患者?；跀?shù)據(jù)的缺失，目前尚不推薦把化療加入曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的治療方案。

小結(jié)

以HER2為靶向的抗HER2治療是當(dāng)前乳腺癌的研究熱點(diǎn)，隨著臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)的不斷積累，抗HER2的治療策略也必定被不斷革新?；诋?dāng)前研究依據(jù)，對(duì)于HER2陽(yáng)性MBC患者一線首選帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉類藥物，其他一線方案包括單用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合化療。對(duì)于既往接受過(guò)曲妥珠單抗的HER2陽(yáng)性MBC患者，首選T-DM1，其他可選方案包括拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗+拉帕替尼（不含細(xì)胞毒性化療）、曲妥珠單抗聯(lián)合其他藥物如帕妥珠單抗。如果患者既往接受過(guò)曲妥珠單抗聯(lián)合化療但未使用過(guò)帕妥珠單抗可考慮曲妥珠和帕妥珠單抗雙靶向治療或曲妥珠和帕妥珠單抗雙靶向治療加長(zhǎng)春瑞濱或紫杉類化療藥物。另外，抗HER2藥物理想的治療排序仍有待研究。