黑色素瘤化療、生物化療及抗血管生成藥物的治療進(jìn)展

——————————————

| 唐碧霞 毛麗麗 崔傳亮 |

| 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 |

化療

達(dá)卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）自1972年以來，達(dá)卡巴嗪一直是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期黑色素瘤治療唯一的化療藥物。自1992年起，共有8項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)將達(dá)卡巴嗪作為對照組，超過1000名患者接受了達(dá)卡巴嗪的治療，總體有效率13.4%，中位生存時(shí)間為5.6~11個(gè)月。

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）替莫唑胺是達(dá)卡巴嗪類似物，口服給藥，易于持續(xù)給藥。研究提示，替莫唑胺也許可以降低腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展率。

鉑類 3項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示卡鉑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的有效率與順鉑相似。

紫杉類 紫杉醇單藥治療晚期黑色素瘤的有效率在12%~30%左右。最近一項(xiàng)III期隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)（CA033）評估了白蛋白紫杉醇（ABRAXANE）對照化療藥物達(dá)卡巴嗪在初治的IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的療效。結(jié)果顯示，白蛋白紫杉醇明顯提高了PFS，但OS并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

亞硝基脲類 該類藥物中卡莫司汀、洛莫司汀、以及褔莫司汀對黑色素瘤均具有抗腫瘤活性。褔莫司汀在歐洲被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，多個(gè)臨床研究顯示其有效率約為22%。由于其具有較強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，因此運(yùn)用于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者。

黑色素瘤的聯(lián)合化療包括達(dá)卡巴嗪/卡莫司汀/順鉑/他莫西芬（Dartmouth方案）、順鉑/長春堿類/達(dá)卡巴嗪（CVD方案）、卡鉑/紫杉醇等，較單藥相比，均無明顯的生存獲益。

生物化療

生物化療，即為化療藥物和生物制劑的聯(lián)合，方案包括白介素-2或干擾素-α，或兩者聯(lián)用，與化療同時(shí)或序貫使用。迄今為止報(bào)道的有效率最高且應(yīng)用最為廣泛的生物化療方案為CVD或DVP聯(lián)合干擾素-α和白介素-2，高達(dá)60%的總體有效率高達(dá)60%。盡管這些聯(lián)合方案都獲得較高的有效率，但幾乎所有方案均未能顯著延長總生存期。

而在黑色素瘤高?；颊叩男g(shù)后輔助治療治療方面，發(fā)表于2014年JCO的一項(xiàng)III期多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，較標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后大劑量干擾素治療相比，生物化療（CVD聯(lián)合IL-2和IFNa-2b）可改善術(shù)后無病生存時(shí)間（RFS），兩者的平均RFS分別為4.0年和1.9年，5年RFS率分別為48%和39%，但OS無顯著差異。由于生物化療較大劑量干擾素相比，副反應(yīng)明顯增加，但無生存上的明顯獲益，因此國外臨床中往往將其用于年輕、化療耐受性良好的黑色素瘤患者。

抗血管藥物治療

貝伐珠單抗(Avastin)已廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療 Ⅱ期研究BEAM試驗(yàn)顯示，卡鉑聯(lián)合紫杉醇加貝伐珠單抗組（CPB）和卡鉑聯(lián)合紫杉醇（CP）的客觀有效率分別為16.4%和25.5%(P=0.1577)，CP組的中位PFS為4.2個(gè)月，而CPB組為5.6個(gè)月(P=0.1414)，但兩組OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前由中國研究者發(fā)起的一項(xiàng)紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期黏膜黑色素瘤患者的研究正在進(jìn)行，由于黏膜黑色素瘤的腫瘤血管較皮膚黑色素瘤更豐富，也許可以更好地探討?zhàn)つず谏亓鍪欠窨蓮穆?lián)合貝伐珠單抗的治療中獲益。今年發(fā)表于Am J Clin Oncol上的白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期研究顯示4個(gè)月PFS率為75%，較既往其他研究明顯提高，PFS 7.6個(gè)月，OS 16.8個(gè)月，1年和2年生存率分別為64%和30%，客觀有效率為36%，提示白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗療效顯著，建議行Ⅲ期隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步明確。替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療的多中心Ⅱ期研究（SAKK試驗(yàn)）結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)指標(biāo)第12周的疾病控制率(DCR12)為52%，而客觀有效率為16.1%，PFS和OS分別為4.2個(gè)月和9.6個(gè)月。其中BRAF野生型患者的OS顯著高于突變型患者。提示抗血管生成治療聯(lián)合化療可能是無突變患者的有效治療。另外還有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗的研究也初步顯示療效對于BRAF野生型的患者較突變型患者更突出。

生長抑素 北京腫瘤醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心II期研究探索了恩度聯(lián)合達(dá)卡巴嗪在初治的CKIT/BRAF均為野生型的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的療效。結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合達(dá)卡巴嗪組和安慰劑聯(lián)合達(dá)卡巴嗪組的中位PFS分別為4.5月vs. 1.5月(P=0.013)。試驗(yàn)組OS顯著提高(P=0.005)。而部分研究者認(rèn)為，對于廣譜的抗血管新生藥物，低劑量持續(xù)給藥將會改善預(yù)后。北京腫瘤醫(yī)院另一項(xiàng)研究也初步顯示，提高恩度劑量持續(xù)靜脈泵注15mg/m2聯(lián)合達(dá)卡巴嗪較7.5mg/m2劑量組或許能進(jìn)一步改善進(jìn)展期患者的無進(jìn)展生存。

其他藥物 ①索拉非尼單藥或聯(lián)合化療藥物達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇與卡鉑等作為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線或二線治療臨床研究中并沒有獲得理想的效果。分析這些試驗(yàn)結(jié)果有可能有以下原因：一方面因?yàn)檗D(zhuǎn)移性黑色素瘤本質(zhì)上對傳統(tǒng)化療抵抗，另一方面抗血管藥物不能殺死腫瘤細(xì)胞，因而在臨床試驗(yàn)中評價(jià)抗血管藥物的療效以客觀有效率（ORR）為主要研究終點(diǎn)可能并不合適，而應(yīng)選用疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）等指標(biāo)。②多靶點(diǎn)VEGFR激酶抑制劑阿西替尼在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中顯示對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的客觀緩解率為15.6%，中位OS為6.8個(gè)月。回顧性亞組分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿西替尼治療后發(fā)生高血壓的患者獲得了更長的生存時(shí)間，高血壓可能是抗腫瘤療效的預(yù)測指標(biāo)。但這一假說尚未被其他試驗(yàn)證明。③另外還有帊唑帕尼聯(lián)合紫杉醇、替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼、貝伐珠單抗的治療。初步結(jié)果均顯示聯(lián)合療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，但還需要進(jìn)一步證實(shí)療效及生存獲益。

化療聯(lián)合靶向治療或免疫治療

Ⅰ期研究MEK抑制劑trametinib聯(lián)合紫杉醇的試驗(yàn)顯示聯(lián)合治療對經(jīng)多線治療的BRAF野生型的患者而言，中位PFS達(dá)5.5個(gè)月，中位OS 14.1個(gè)月，療效較其中的任一單藥治療均顯著。目前白蛋白紫杉醇聯(lián)合trametinib的試驗(yàn)正在籌備中。目前，由于白蛋白紫杉醇的抗腫瘤活性最為顯著，且不需要類固醇激素藥物的預(yù)處理，不會影響免疫藥物的活性，因此成為化療聯(lián)合免疫藥物治療的研究熱點(diǎn)藥物。