2015年ASCO黑色素瘤新進(jìn)展

——The end of the beginning

◎王軒 斯璐 郭軍 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科

聯(lián)合免疫治療風(fēng)頭正勁

2015年的ASCO會(huì)議中，幾乎每個(gè)會(huì)場都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實(shí)體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會(huì)議報(bào)道的每日新聞?lì)^條。毫無疑問，黑色素瘤在所有實(shí)體瘤中，對(duì)免疫治療最為敏感療效也最好。2014年ASCO會(huì)議報(bào)道了Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究，有效患者的PFS將近1年。今年的ASCO會(huì)議的一項(xiàng)PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的臨床研究結(jié)果延續(xù)了這樣的神話。該項(xiàng)研究入組142例晚期或無法切除的黑色素瘤患者以2：1的比例分別入組Ipi 3 mg/kg Q3w·4+Nivo 1 mg/kg 后Nivo 3 mg/kg每兩周維持或Ipi 3 mg/kg Q3w·4+安慰劑，每兩周維持，研究終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS，結(jié)果顯示聯(lián)合組的有效率為60%，單藥組僅為11%。CR分別為12%和0，PFS分別為8.9月和4.7月。亞組分析顯示預(yù)后越差的患者從聯(lián)合組中更獲益：LDH升高患者和M1c期患者的有效率分別為53% vs 0 和 62% vs 25%，遺憾的是聯(lián)合組的G3/4副反應(yīng)明顯升高，除外內(nèi)分泌疾病需要額外替代治療后，其余83%均可通過潑尼松等免疫抑制劑好轉(zhuǎn)。

另外，2015年ASCO會(huì)議報(bào)道了Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的655例患者的最終結(jié)果：總體有效率為34%，總體PFS為5.6月，中位起效時(shí)間為2.8月，80%有效患者的PFS已超過15個(gè)月。

該兩項(xiàng)研究顯示免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應(yīng)明顯增高。但免疫靶向治療的聯(lián)合可能是未來趨勢，或者科學(xué)家們是否能研發(fā)一種類似多靶點(diǎn)的免疫抑制劑？另外免疫治療的起效時(shí)間仍然是個(gè)難題，嚴(yán)重考驗(yàn)著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經(jīng)濟(jì)實(shí)力。

療效預(yù)測尚需研究

隨著免疫治療在黑色素瘤中如火如荼的進(jìn)行，療效預(yù)測逐漸成為學(xué)者們的研究重點(diǎn)。PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，對(duì)抗PD-1/PD-L1免疫治療的療效有一定的預(yù)測作用，但更精準(zhǔn)的療效預(yù)測仍需要對(duì)免疫微環(huán)境的深一步探尋。Loo等用流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)腫瘤的CD4， CD8，髓系及基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了檢測。發(fā)現(xiàn)CD8+腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞上PD-1及CTLA-4的高表達(dá)，及高表達(dá)CD8+腫瘤浸潤細(xì)胞的密度與抗PD-1治療的療效有顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)梅奧醫(yī)院的研究，也提示Bim在腫瘤反應(yīng)性PD-1+CD8T細(xì)胞中的水平，有可能作為抗PD-1免疫治療療效的預(yù)測。這些研究，給免疫治療的療效預(yù)測提供了一定的方向，但準(zhǔn)確的療效預(yù)測標(biāo)志，仍需進(jìn)一步探索。

BRAFi聯(lián)合MEKi的療效更為確切

既往已報(bào)道BRAFi聯(lián)合MEKi治療BRAF-V600突變患者的療效優(yōu)于DTIC化療單藥，基礎(chǔ)研究表明BRAFi聯(lián)合MEKi能延長BRAFi耐藥時(shí)間，提高治療有效率。GeorginaV.Long教授更新了Combi-d試驗(yàn)的隨訪至2015年1月的最新數(shù)據(jù)，該研究共入組初治患者423例，分別接受Dabrafenib（BRAFi）+Trametinib（MEKi）和Dabrafenib（BRAFi）+安慰劑，結(jié)果顯示D+T的PFS時(shí)間明顯優(yōu)于單藥組，ORR也顯著增高，聯(lián)合治療組OS長達(dá)25.1月，顯著長于單藥治療組的18.7月，1年生存率在聯(lián)合治療組及單藥組分別為74%及68%，2年生存率則分別為51%及42%。再一次用總生存數(shù)據(jù)證實(shí)了聯(lián)合靶向治療有優(yōu)勢。

另一項(xiàng)BRAFi聯(lián)合MEKi的coBRIM研究也更新了PFS結(jié)果，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月，Vemurafenib+安慰劑組的PFS時(shí)間為7.2月，聯(lián)合治療組的為12.3月，聯(lián)合治療組顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。研究者還對(duì)納入研究患者進(jìn)行涉及17個(gè)癌基因蛋白激酶的528個(gè)已知活性突變，應(yīng)用二代測序技術(shù)進(jìn)行了檢測，其中11%的患者在治療前存在BRAFV600突變外的其他突變，突變情況與PFS及ORR無明顯相關(guān)。

BRAFi耐藥機(jī)制的深入研究一項(xiàng)多中心BRAFi獲得性耐藥機(jī)制的研究中，對(duì)BRAFi治療疾病進(jìn)展后患者的132個(gè)黑色素瘤組織進(jìn)行了全基因組測序，58%的組織可以檢測出相應(yīng)的獲得性耐藥機(jī)制，20%的患者存在NRAS或KRAS突變，16%BRAF變異，13%組織表現(xiàn)為BRAFV600E/K擴(kuò)增，7%出現(xiàn)MEK1/2突變，11%為非MAPK通路的突變，腫瘤異質(zhì)性在不同患者及組織標(biāo)本中均可見。耐藥后患者對(duì)BRAFi聯(lián)合MEKi 靶向治療療效甚微，而對(duì)ipilimumab則未見明確療效。這為BRAF抑制劑耐藥患者的進(jìn)一步治療，提供了一定指導(dǎo)。

Akt-PI3K-mTOR通路另辟蹊徑

BRAF是黑色素瘤在高加索人種中最常見的突變類型，但在我國黑色素瘤的突變率相對(duì)較低。對(duì)中國黑色素瘤的基因通路進(jìn)行深度分析，尋求更多樣的靶向治療方式，對(duì)國人的黑色素瘤治療至關(guān)重要。北京腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心，對(duì)412例黑色素瘤患者的mTOR突變情況進(jìn)行了測序分析，總突變率為10.4% ，相比CSD及Non-CSD，肢端及粘膜的突變率明顯較高，分別為 11.0%及14.4%?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，北京腫瘤醫(yī)院啟動(dòng)了一項(xiàng)由郭軍教授牽頭的Ⅱ期臨床研究，針對(duì)存在mTOR突變的進(jìn)展期黑色素瘤患者，給予mTOR抑制劑依維莫司的治療，目前正在入組中，已入組8例患者，可評(píng)價(jià)療效的6例患者，目前均有不同程度的腫瘤縮小。該研究也在大會(huì)進(jìn)行了摘要交流。

黑色素瘤經(jīng)典外科治療模式受到質(zhì)疑

經(jīng)典的2 cm擴(kuò)大切緣范圍和前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)于后續(xù)淋巴結(jié)清掃的指導(dǎo)作用一直在黑色素瘤的早期外科治療中被廣為接受，2015年ASCO會(huì)議的兩項(xiàng)研究結(jié)果質(zhì)疑了這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)處理模式。一項(xiàng)英國學(xué)者報(bào)告一項(xiàng)1 cm切緣和3 cm切緣對(duì)于厚度＞1 mm黑色素瘤患者的對(duì)照研究。隨訪時(shí)間歷時(shí)8.8年，該研究結(jié)果顯示3 cm擴(kuò)切組在局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1 cm擴(kuò)切組。這項(xiàng)研究雖再次驗(yàn)證了寬切緣的重要性，但是否3 cm要優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的2 cm需要進(jìn)一步的對(duì)照研究。

關(guān)于前哨淋巴結(jié)活檢的問題，經(jīng)典的MLST1、MSLT2研究和鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)都告訴我們，一旦發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶>1 mm的需要盡快做淋巴結(jié)清掃術(shù)，能提高DMFS和RRS。但本次會(huì)議中的一項(xiàng)研究將前哨淋巴結(jié)活檢陽性的患者分為觀察組或淋巴結(jié)清掃術(shù)兩組，結(jié)果顯示兩組在在DMFS和RRS發(fā)生存期和黑色素瘤特異生存期無明顯差別，這項(xiàng)研究的部分結(jié)果與以往研究相悖，對(duì)于前哨林淋巴結(jié)陽性的患者后續(xù)如何處理仍不明朗。

PET-CT成為高危術(shù)后黑色素瘤患者隨訪的新貴？

澳大利亞的一項(xiàng)使用PET-CT隨訪術(shù)后高?；颊叩难芯?入組Ⅲ期術(shù)后患者，PET-CT的隨訪頻率分別為ⅢA：6，18個(gè)月；ⅢB期：6，12，18，24，36，48和60月； ⅢC期：6，12，18，24，36月。該研究對(duì)86例患者實(shí)施了232次PET-CT隨訪，共檢出25%患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中80%是無癥狀性轉(zhuǎn)移。ⅢA/B期以區(qū)域轉(zhuǎn)移為主，ⅢC期以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主。ⅢB期和ⅢC期的陽性檢出率和陰性檢出率分別為68%和97%，73% 和86%。PET-CT的總體敏感性和特異性分別為88%和84%。該項(xiàng)研究提示PET-CT對(duì)于Ⅲ期高危術(shù)后黑色素瘤患者的無癥狀轉(zhuǎn)移有較高檢出率。

對(duì)于中國患者來說，考慮到花費(fèi)和醫(yī)保的問題，PET-CT在目前階段只能是少數(shù)患者的選擇。