原創(chuàng) 學(xué)術(shù)經(jīng)緯 學(xué)術(shù)經(jīng)緯 2022-06-14 07:30 發(fā)表于上海

人的腸道內(nèi)有多種多樣的細(xì)菌、病毒，這些微生物不僅影響著我們的新陳代謝和免疫功能，也在以多種方式影響大腦。

來自路易斯維爾大學(xué)（University of Louisville）的一支科研團(tuán)隊最近發(fā)現(xiàn)，大腦的認(rèn)知功能隨著年齡增長而下降，其實也和一類腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物息息相關(guān)。而針對這類細(xì)菌代謝物，研究人員開發(fā)了一種寡核苷酸療法，在動物實驗中可以幫助小鼠逆轉(zhuǎn)記憶喪失。

隨著年齡增長，腸道微生物的組成也在發(fā)生著變化。在這項研究中，科學(xué)家們注意到，健康人和健康小鼠的腸道中都很常見的一類細(xì)菌，瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的細(xì)菌在老年人或是老年小鼠體內(nèi)越來越多；與此同時，腸道內(nèi)“壓制”這類瘤胃球菌的病毒則在年老個體中明顯減少。

進(jìn)一步吸引研究人員注意的是，隨著腸道微生物組成的這一變化，瘤胃球菌科細(xì)菌釋放的一種代謝物異戊胺（isoamylamine，簡稱IAA），在老年人和老年小鼠體內(nèi)富集。

當(dāng)研究人員把IAA喂食給年輕小鼠后，發(fā)現(xiàn)年輕小鼠就像提前變老了那樣，在走迷宮、識別物體等測試中顯現(xiàn)出認(rèn)知能力的明顯下降。這個結(jié)果表明，過量的細(xì)菌代謝物IAA，很可能是認(rèn)知能力隨年齡增長而衰退的一個因素。

這種細(xì)菌代謝物為啥會影響大腦認(rèn)知呢？研究人員猜測，作為一種化學(xué)小分子，IAA可以隨著血流到達(dá)大腦，并通過血腦屏障，這意味著它們可能會直接作用于腦細(xì)胞。細(xì)胞實驗的結(jié)果支持了這一想法。他們發(fā)現(xiàn)，在大腦中肩負(fù)重要支持作用的細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞受到了IAA的影響。

小膠質(zhì)細(xì)胞是常駐大腦的免疫細(xì)胞，時刻感知和應(yīng)對大腦變化。當(dāng)研究人員將IAA添加到從年輕健康小鼠大腦分離出來的小膠質(zhì)細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)可以激活細(xì)胞凋亡。

進(jìn)一步探索背后的分子機(jī)制，研究人員通過單鏈凝膠電泳（single-strand gel shift ）等新技術(shù)證明，腸道細(xì)菌釋放的這種小分子可以直接與小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的基因組DNA相結(jié)合。

具體而言，IAA識別并結(jié)合細(xì)胞中S100A8基因的啟動子區(qū)域，引起啟動子區(qū)域的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，由此吸引轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子p53前來，增強(qiáng)該基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致的結(jié)果是促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

▲該研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

綜合來看，“這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種將腸道代謝與腦中基因表達(dá)聯(lián)系起來的分子機(jī)制，并對疾病發(fā)展產(chǎn)生影響?！毖芯咳藛T在論文中總結(jié)說。

那么，知道了背后的分子機(jī)制，有沒有辦法能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退呢？研究人員決定從打斷腸道細(xì)菌代謝物IAA與小膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)之間的相互作用入手。他們用一種寡核苷酸分子來阻斷IAA的作用，簡單來說，這一小段分子可以優(yōu)先結(jié)合S100A8的啟動子區(qū)域，從而阻止IAA與之結(jié)合，避免S100A8基因被激活。

小鼠實驗結(jié)果頗為令人振奮。研究人員給老年小鼠使用了寡核苷酸分子后，它們在認(rèn)知測試中的分?jǐn)?shù)提高了，表明它們的記憶和空間學(xué)習(xí)得到了一定改善。

不過，研究人員也指出，目前這只是在小鼠實驗中進(jìn)行概念驗證的結(jié)果。在認(rèn)知能力隨著年齡增長而衰退的過程中，這一機(jī)制的作用也需要更多研究的確認(rèn)。

一些專家對于這項研究展示的前景給予了很高的評價。例如巴黎索邦大學(xué)的研究員Slavica Krantic博士評論說：“該研究表明，基于寡核苷酸的療法可以應(yīng)用于認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病?！倍@項研究的主要作者、免疫學(xué)家Huang-Ge Zhang教授則指出，類似的方法可以識別不同的寡核苷酸，用于在不同類型的細(xì)胞中阻斷炎癥反應(yīng)，而我們知道炎癥在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

參考資料：

[1] Yun Teng et al., (2022) Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death. Cell Host & Microbe https:///10.1016/j.chom.2022.05.005

[2] Bacterial Metabolite May Regulate Cognition in Mice. Retrieved June 13, 2022 from https://www./news-opinion/bacterial-metabolite-may-regulate-cognition-in-mice-70096