但目前，了解大腦的方式以監(jiān)測(cè)神經(jīng)的電信號(hào)為主，測(cè)量神經(jīng)遞質(zhì)分子（神經(jīng)元之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)）的技術(shù)還不成熟，把生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的化學(xué)分子濃度轉(zhuǎn)換成能快速讀取的信息相對(duì)要困難很多。”密西根州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授李金星在提到本次研究成果時(shí)說(shuō)到。

6 月 1 日，他的一篇題為《元弦：用于大腦和腸道的如生物組織般柔軟的神經(jīng)遞質(zhì)傳感器》（A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut）的新論文發(fā)表在 Nature 上 [1]。李金星、新加坡國(guó)立大學(xué)生物工程系助理教授劉宇鑫和斯坦福大學(xué)博士后袁雷為共同第一作者，斯坦福大學(xué)化學(xué)工程系鮑哲南教授、生物系陳曉科副教授擔(dān)任共同通訊作者。

這項(xiàng)研究也被 Nature 的編輯團(tuán)隊(duì)選為免費(fèi)開放的 Research Briefing 進(jìn)行報(bào)道[2]。Nature 的編輯團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：“柔性電子在生物傳感器方面有巨大的前景，正如這項(xiàng)工作所展示的一樣。研究者設(shè)計(jì)出一種不僅具有生物兼容性、能同時(shí)測(cè)量多種神經(jīng)遞質(zhì)的的傳感器，而且其接口還非常柔軟，在體內(nèi)使用時(shí)不會(huì)造成組織損傷或干擾器官功能。這是一個(gè)令人印象深刻的將復(fù)雜的性能要求都實(shí)現(xiàn)的發(fā)明，將會(huì)適用于跨全身的實(shí)時(shí)生物化學(xué)傳感。”

圖丨李金星（來(lái)源：MIT Technology Review, Innovators Under 35）

在探索大腦的時(shí)候，獲得的信息肯定是越豐富越好。除了電信號(hào)，了解化學(xué)物質(zhì)在大腦中的活動(dòng)及它們起到的作用十分重要和必要。對(duì)電信號(hào)的測(cè)量已經(jīng)發(fā)展很多年，擁有商業(yè)化的成熟技術(shù)，比如特斯拉 CEO 埃隆·馬斯克（Elon Musk）創(chuàng)辦的腦機(jī)接口公司 Neuralink 就采取的這個(gè)路線。

本研究當(dāng)中，科學(xué)家利用名為“元弦”（NeuroString：意為神經(jīng)元之弦）的傳感器，將神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)分子的信號(hào)轉(zhuǎn)換成了電信號(hào)，以檢測(cè)腦子和腸子中的多種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，比如對(duì)人體有非常重要影響的多巴胺和血清素，它們是人類最重要的“快樂(lè)分子”。

據(jù)了解，多巴胺在大腦中產(chǎn)生，最為人知的是它在大腦獎(jiǎng)賞機(jī)制中的作用，與和帕金森癥和上癮有直接關(guān)系。

人體內(nèi) 95% 以上的血清素主要在腸道中產(chǎn)生，決定著人的“幸福感”，其紊亂程度和抑郁癥及腸道疾病等直接相關(guān)。

因此，“元弦”的一個(gè)實(shí)際用途就是可用于一些疾病的診斷和治療上。畢竟，只有首先了解疾病，才有可能去治愈它。

如今，治療抑郁癥的一種方法是通過(guò)一些藥物控制血清素的含量。而每個(gè)人對(duì)不同藥物的反應(yīng)不同，可就此借助“元弦”實(shí)時(shí)監(jiān)控某一種藥對(duì)人體血清素的影響，從而做出更精確的藥物實(shí)施方案。

另外，帕金森氏病的一種治療方法是大腦深部刺激，其部分作用是刺激神經(jīng)元產(chǎn)生更多的多巴胺。如果大腦深部刺激器與“元弦”配對(duì)，將允許醫(yī)生準(zhǔn)確控制多巴胺的釋放量，更利于患者治療并減小長(zhǎng)期腦刺激產(chǎn)生的副作用。

同時(shí)檢測(cè)大腦和腸道神經(jīng)遞質(zhì)，為“腦-腸軸”研究提供工具

然后，值得一提的是，“元弦”探針除了可以放在大腦中，還能放到腸子里。

在人類器官中，腸道中的神經(jīng)數(shù)量?jī)H次于大腦。它不僅有著一個(gè)自主的神經(jīng)系統(tǒng)，相比其他外周神經(jīng)系統(tǒng)，還跟大腦共享了很多相同的神經(jīng)遞質(zhì)，可以說(shuō)是人體的“第二大腦”。

（來(lái)源：哈佛醫(yī)學(xué)院）

關(guān)于“腦-腸軸”的研究也是現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)和難點(diǎn)。即探究大腦和腸子之間是如何協(xié)同工作，兩者產(chǎn)生的電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)是如何“交流”的。

比如，關(guān)于自閉癥，人們?cè)瓉?lái)覺(jué)得它是個(gè)大腦類疾病，但越來(lái)越多的研究表明自閉癥與消化道疾病以及腸道微生物的失調(diào)有關(guān)。

人腸道里細(xì)菌的數(shù)量是人本身細(xì)胞數(shù)量的好幾倍，這些細(xì)菌之間的代謝（如血清素）會(huì)影響人的睡眠周期、幸福感、腸道疾病（便秘）等。

綜上，能同時(shí)插在腦子和腸子里的“元弦”傳感器，因此就成為一個(gè)潛在的研究“腦-腸軸”的硬件工具，可幫助我們更好地理解自閉癥、阿爾茨海默癥等的發(fā)病過(guò)程和原理。

和生物組織一樣柔軟的傳感器，對(duì)大腦幾乎無(wú)傷

眾所周和，大腦和腸道非常軟，同時(shí)也在頻繁蠕動(dòng)。

現(xiàn)在已有測(cè)量多巴胺和血清素等的植入物，大都由包裹在玻璃管中的剛性碳棒制成，硬且脆。這些材料無(wú)法跟隨大腦的震動(dòng)，兩者勢(shì)必會(huì)發(fā)生摩擦，長(zhǎng)期下去會(huì)對(duì)大腦組織產(chǎn)生一定破壞，引起比較重的炎癥反應(yīng)；也會(huì)吸引一些免疫細(xì)胞包裹住探針，傳感器信號(hào)傳遞不出去，最終失去作用。

而“元弦”傳感器有著與生物組織類似的柔軟性。可以打比方說(shuō)，目前在大腦里安裝的探針，就像將一根筷子插到豆腐里，而“元弦”就相當(dāng)于豆腐里的一根柔軟面條，能在一個(gè)非常自然的情況下，實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地了解血清素等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌情況，可以從而了解很多疾病之間的關(guān)系。

 圖丨“元弦”（來(lái)源：Nature）

除了柔軟性這個(gè)優(yōu)點(diǎn)，“元弦”還可以同時(shí)分辨兩個(gè)甚至多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)，其他類型探針大部分只能分辨一個(gè)。

“除了多巴胺和血清素，'元弦'還能監(jiān)測(cè)腎上腺素和去甲腎上腺素。這 4 種較常見的神經(jīng)遞質(zhì)分子結(jié)構(gòu)比較相似，我們研制的傳感器可以同時(shí)分辨出其中 3 種來(lái)，相當(dāng)于得到的信息更多。”李金星提到，“另外，我們可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)通道的檢測(cè)，可以更加完整地去看整個(gè)大腦的一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化。”

他解釋說(shuō)，神經(jīng)遞質(zhì)間的傳導(dǎo)變化非?？欤沂且粋€(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，比如，當(dāng)人看到好吃的或者受到了驚嚇，需要捕捉的信號(hào)可能不到一秒的時(shí)間，所以一個(gè)較高的時(shí)間分辨率非常有必要。

“當(dāng)傳感器用于增強(qiáng)大腦功能或者是診治大腦疾病時(shí)，我們不希望有一些安全性上的犧牲，所以才要去開發(fā)這種非常柔軟的神經(jīng)電極。最終它在安全性和性能上面達(dá)到了一個(gè)比較好的平衡。”論文另一位作者劉宇鑫表示。

由激光誘導(dǎo)石墨烯制成，靈敏度、穩(wěn)定性非常高

據(jù)了解，“元弦”由激光誘導(dǎo)石墨烯制成。石墨烯是一種具有眾多優(yōu)良特性的新型材料，最初由物理學(xué)家從石墨中分離出，并獲得 2010 年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)，已被用在微納加工、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。

首先石墨烯是一個(gè)碳材料，導(dǎo)電性良好，本身具有一定催化特性，可以氧化還原神經(jīng)遞質(zhì)；其表面積相對(duì)比較大，對(duì)于小分子有吸附作用，靈敏度因此比較高。

（來(lái)源：Nature）

另外，該材料在電化學(xué)掃描的時(shí)候，形成的掃描曲線類似于一個(gè)長(zhǎng)方形，不像其他很多導(dǎo)電材料接近于一條直線。其信噪比、穩(wěn)定性也非常高，長(zhǎng)時(shí)間掃描依舊很平穩(wěn)，意味著信號(hào)更容易被分辨出來(lái)。

據(jù)了解，“元弦”最終呈現(xiàn)出的是包裹在彈性體（橡膠）里的石墨烯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)?！笆┍旧聿皇呛芸衫?，但如果它像網(wǎng)狀纏繞在一起，嵌入在橡膠中，它就變成了可拉伸。”李金星解釋說(shuō)。

而劉宇鑫則表示，他們還采用激光技術(shù)把它做成了幾百微米大小，里面也加入了一些納米顆粒，可以提高同時(shí)測(cè)量多巴胺和血清素的靈敏度和選擇性。

聯(lián)合不同團(tuán)隊(duì)進(jìn)行多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)

值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)與斯坦福大學(xué)的生物學(xué)、精神病學(xué)、胃腸病學(xué)和外科學(xué)，以及材料學(xué)和生物工程系的多名科學(xué)家進(jìn)行了合作。比如，斯坦福大學(xué)崔屹教授、崔便曉教授、艾達(dá)·哈貝齊翁（Aida Habtezion）教授（現(xiàn)輝瑞首席醫(yī)學(xué)官）、詹姆士·鄧恩（James C. Y. Dunn）教授、塞吉厄·帕斯卡（Sergiu P. Pa?ca）教授和他們的課題組都有參與這項(xiàng)研究。

為了證明“軟”“硬”探針的優(yōu)劣，研究人員首先做了一個(gè)對(duì)比實(shí)驗(yàn)，當(dāng)“硬”探針工作時(shí)，由于它會(huì)刺激到腸壁，會(huì)導(dǎo)致血清素釋放，“軟”探針不會(huì)對(duì)腸壁產(chǎn)生刺激，因此“元弦”能夠在自然狀態(tài)下研究神經(jīng)遞質(zhì)分泌和吸收的實(shí)際動(dòng)態(tài)過(guò)程，減少多余干擾因素。

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將“元弦”植入到同一只老鼠的大腦和腸道。當(dāng)給老鼠喂食巧克力糖漿時(shí)，傳感器檢測(cè)到老鼠腦中多巴胺和腸道中血清素的峰值接近預(yù)期反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)可以同時(shí)測(cè)到這兩種神經(jīng)遞質(zhì)。

圖丨“元弦”在胃腸道系統(tǒng)中的神經(jīng)化學(xué)傳感（來(lái)源：Nature）

然后，在小鼠腦子里面用光遺傳學(xué)的方法去刺激多巴胺、血清素的產(chǎn)生，并驗(yàn)證證明可以檢測(cè)到兩者信號(hào)。

另外，研究人員還拿一個(gè)較大型動(dòng)物豬來(lái)做實(shí)驗(yàn)，同樣驗(yàn)證了“元弦”可以實(shí)時(shí)進(jìn)行檢測(cè)的有效性。

“值得一提的是，在實(shí)驗(yàn)中我們還發(fā)現(xiàn)一個(gè)現(xiàn)象，就是在加溫時(shí)，會(huì)檢測(cè)到血清素被釋放，”李金星提到，“那就意味著'多喝熱水'可能真的能夠讓人產(chǎn)生更多的血清素，會(huì)讓人產(chǎn)生相對(duì)開心的情緒。”

最后，植入“元弦”的小鼠各項(xiàng)指標(biāo)表現(xiàn)正常，進(jìn)食、排便等也正常，并且沒(méi)有觀察到其組織功能被破壞的跡象。這意味著該植入物有一天可以用于對(duì)人類體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，類似于智能手表監(jiān)測(cè)心率或步數(shù)。

（來(lái)源：Nature）

不過(guò)，研究人員也表示“元弦”應(yīng)用在腦疾病的臨床診療中尚需時(shí)日，但將其用到對(duì)人腸道的檢測(cè)是一件不太困難的事情，因?yàn)樵撈骷梢灾苯臃湃肽c道中，不需要對(duì)腸子開刀，3~5 年內(nèi)甚至更快，可能就可以將它在臨床使用。另外，將其與神經(jīng)刺激等醫(yī)療設(shè)備結(jié)合在一起，做成閉環(huán)的系統(tǒng)也是有可能的。

論文合著者之一，北京大學(xué)集成電路學(xué)院助理教授鄭雨晴表示，現(xiàn)在腦機(jī)接口技術(shù)受到了學(xué)界和業(yè)界的廣泛關(guān)注，但在“元弦”落地、產(chǎn)業(yè)化方面，可能需要找到一個(gè)非常具體的應(yīng)用突破口，而且在信號(hào)檢測(cè)、長(zhǎng)期在體穩(wěn)定性等方面體現(xiàn)出比現(xiàn)有的技術(shù)產(chǎn)品顯著的提升，才可能得到進(jìn)一步商業(yè)化。

現(xiàn)在，研究人員們已經(jīng)證明了“元弦”的工作原理，未來(lái)還要解決一系列生物學(xué)問(wèn)題。

目前，該傳感器是一個(gè)有線系統(tǒng)，探頭是連接在能讀出信號(hào)的電線上。未來(lái)或會(huì)提供一個(gè)無(wú)線版本來(lái)供人們使用。這樣使用起來(lái)會(huì)更加便捷。

另外，“元弦”現(xiàn)在的尺寸在 100 到幾百之間微米之間，研究人員表示，比較理想的情況是做到 30 微米以下，接近單個(gè)神經(jīng)元的大小。這樣傳感器的空間分辨率會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)神經(jīng)的損傷也會(huì)更小。

李金星在談到這次研究有哪些啟發(fā)時(shí)，尤其是在跨學(xué)科合作方面，他表示，這需要用信念感去和不同領(lǐng)域的人交流，直到找到那個(gè)和自己想法產(chǎn)生共鳴的人，他們也會(huì)幫你完善你的想法。

目前，李金星在密西根州立大學(xué)除了做柔性腦機(jī)接口研究，還有一個(gè)重要方向是微納機(jī)器人。他曾獲 2019 年《麻省理工科技評(píng)論》“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人”全球榜單“先鋒者”稱號(hào)。其研究出的幾微米小型機(jī)器人可被用來(lái)治療感染病，在動(dòng)物腸道中運(yùn)行完成任務(wù)后可實(shí)現(xiàn)生物降解。

劉宇鑫在新加坡國(guó)立大學(xué)從事擬生物體腦機(jī)接口和可穿戴醫(yī)療電子技術(shù)的研究。他也是穿聯(lián)醫(yī)療科技的聯(lián)合創(chuàng)始人。

鄭雨晴現(xiàn)為北京大學(xué)集成電路學(xué)院助理教授，課題組的主要方向是柔性電子集成制造技術(shù)、植入式柔性腦機(jī)接口和可穿戴先進(jìn)集成微系統(tǒng)。

以上三位的實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前都在招收對(duì)神經(jīng)工程和腦機(jī)接口感興趣的學(xué)生。

-End-

參考：

1、Li, J., Liu, Y., Yuan, L. et al. A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut. Nature 606, 94–101 (2022). https:///10.1038/s41586-022-04615-2

2、Li, J. Z. Bao. Soft sensor tracks the neurochemical messengers dopamine and serotonin https://www./articles/d41586-022-01170-8