近年來“干細(xì)胞”這個(gè)詞熱度頗高，常常見諸于科研，醫(yī)藥、甚至是醫(yī)美行業(yè)的新聞里。關(guān)注源于期待，人們最想知道的是這個(gè)熱門研究領(lǐng)域的進(jìn)展會(huì)怎樣改變我們的健康與生活，能否帶來新的福祉。

01 干細(xì)胞研究的時(shí)間線

科學(xué)家關(guān)注那些具有分化和發(fā)育潛能的細(xì)胞，時(shí)日已久。

19世紀(jì)末，那時(shí)候還沒有“干細(xì)胞”這個(gè)概念，Hans Driesch通過震蕩使卵裂早期的海膽胚胎細(xì)胞相互分離后，發(fā)現(xiàn)分開的胚胎細(xì)胞能獨(dú)立地分別發(fā)育出新的胚胎；到了20世紀(jì)初，歐洲一些研究人員意識(shí)到各種血細(xì)胞，如白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等可能具有相同的來源；1908年，俄國(guó)組織學(xué)家Alexander Maksimov首次提出了“干細(xì)胞”的概念。

1938年，Hans Spemann提出一個(gè)大膽的設(shè)想：將多細(xì)胞胚胎中細(xì)胞的細(xì)胞核移植到去掉核的卵母細(xì)胞中，使它們重新發(fā)育成胚胎。到1952年，這個(gè)設(shè)想終于成為現(xiàn)實(shí)：Robert Briggs和Thomas King等將囊胚期的胚胎細(xì)胞核移植到去核的卵母細(xì)胞中后，獲得了美洲豹蛙胚胎細(xì)胞核移植的后代。這也是人們第一次成功對(duì)細(xì)胞的“干性”進(jìn)行操縱。

值得一提的是，在脊椎動(dòng)物核移植的研究中，我國(guó)科學(xué)家的工作一度處于世界先進(jìn)水平。童第周等科學(xué)家從1961年開始進(jìn)行魚類細(xì)胞核移植的研究，1963年以金魚和鳑鮍魚為材料，成功地開展了魚類不同亞科間的細(xì)胞核移植。

童第周先生和他研究的魚（配圖源自wikipedia.org）

1963年，James Edgar Till等科學(xué)家證明了小鼠骨髓中存在一類具有自我更新和增殖能力的細(xì)胞，即造血干細(xì)胞；1968年，Robert A. Good醫(yī)生成功地將一名8歲女孩的骨髓移植給她4個(gè)月大的弟弟，以治療嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷，這是同卵雙胞胎以外骨髓移植的首例成功案例。此后，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用開始廣泛開展。

1978年，科學(xué)家從臍血中成功分離到了造血干細(xì)胞；1981年，英國(guó)科學(xué)家Martin Evans和Matthew Kaufman以及美國(guó)的Gail R. Martin先后獨(dú)立地從小鼠囊胚的內(nèi)細(xì)胞群分離到小鼠的胚胎干細(xì)胞并構(gòu)建了小鼠的胚胎干細(xì)胞系，Gail R. Martin提出了“胚胎干細(xì)胞”這個(gè)名詞。

Martin Evans爵士對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究獲得2007年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)（圖片源自諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)nobelprize.org）

曾經(jīng)，在長(zhǎng)達(dá)一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間里人們一直認(rèn)為成年哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)不具有再生和自我修復(fù)的能力，尤其是成年后的腦不能產(chǎn)生新的神經(jīng)元。直到1989年Sally Temple描述了在小鼠腦的室下區(qū)（SVZ）存在具有多向分化潛能和自我更新能力的前體細(xì)胞或者干細(xì)胞。1992年，卡爾加里大學(xué)的博士生Brent A. Reynolds則在小鼠的紋狀體組織（包括SVZ）中分離到了神經(jīng)干細(xì)胞，為神經(jīng)發(fā)育和再生治療的研究帶來了曙光。

Brent Reynolds和他發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)干細(xì)胞（圖自u(píng)fl.edu和Reynolds, B.; Weiss, S (1992). Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. , 255(5052), 1707–1710. doi:10.1126/science.1553558 ）

1995年，美國(guó)威斯康星大學(xué)的JAMES A. THOMSON等人從恒河猴的囊胚中分離到胚胎干細(xì)胞并成功構(gòu)建了首個(gè)靈長(zhǎng)類動(dòng)物的胚胎干細(xì)胞系。3年后，他們利用不育癥診所剩余的胚胎獲得了人的胚胎干細(xì)胞。

02倫理之爭(zhēng)

1996年，克隆羊“多利”誕生，這是干細(xì)胞研究歷史上一個(gè)里程碑式的事件。科學(xué)家們從一只芬蘭多西特羊的乳腺細(xì)胞中取得細(xì)胞核，將其注射到一只蘇格蘭黑面羊的去掉細(xì)胞核的未受精卵細(xì)胞中，進(jìn)行了核移植的細(xì)胞在體外發(fā)育，成為囊胚并被植入另一只代孕母羊的子宮內(nèi)。一時(shí)間，人們圍繞著克隆技術(shù)、“克隆人”等問題開展了多向度的激烈討論。

圖自《星球大戰(zhàn)2：克隆人的進(jìn)攻》

當(dāng)時(shí)干細(xì)胞研究領(lǐng)域使用人胚胎干細(xì)胞，它所涉及的倫理學(xué)問題成為了限制該領(lǐng)域研究的關(guān)鍵。尋找新的研究角度，勢(shì)在必然。

2007年，山中伸彌與John Bertrand Gurdon帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)利用病毒載體，將與干細(xì)胞多能分化性相關(guān)的四種遺傳基因轉(zhuǎn)入到皮膚的纖維細(xì)胞中，獲得了與胚胎干細(xì)胞的功能相似的原始階段的細(xì)胞，并成功地獲得了嵌合體動(dòng)物。我國(guó)科學(xué)家周琪、高紹榮等又證明了這種誘導(dǎo)細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞一樣具有全能性。這種將特定基因、或是特定基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)）導(dǎo)入體細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞或肝臟細(xì)胞），使其變?yōu)榫邆漕愃婆咛ジ杉?xì)胞分化能力的細(xì)胞，被稱為誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞（iPSCs）。這就無需再?gòu)呐咛ブ刑崛〖?xì)胞，解決了倫理學(xué)問題之爭(zhēng)。同時(shí)，由于iPSCs來源于患者自身，產(chǎn)生的身體組織或器官不會(huì)被身體排斥。

因?yàn)閷?duì)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究，山中伸彌與John Bertrand Gurdon共同榮獲2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。（圖自諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)）

03腫瘤防治的新曙光

早在100多年前，歐洲病理學(xué)家就提出了腫瘤干細(xì)胞這一假說，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤是由異質(zhì)性分化的不同細(xì)胞組成。而證實(shí)腫瘤干細(xì)胞存在的證據(jù)是1994年在人急性髓系白血病中獲得的。接著，人們又相繼在許多實(shí)體腫瘤中證實(shí)了腫瘤干細(xì)胞的存在，如乳腺癌、腦腫瘤、前列腺癌、黑色素瘤等。研究顯示：在免疫缺陷小鼠體內(nèi)，腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)能力強(qiáng)于非腫瘤干細(xì)胞，且具有形成腫瘤組織和自我更新能力。

沒有被消滅的腫瘤干細(xì)胞引起腫瘤復(fù)發(fā)

（圖自wikipedia.org）

人們逐漸達(dá)成共識(shí)——腫瘤組織存在有干細(xì)胞樣的腫瘤細(xì)胞，具有自我更新和形成腫瘤的能力，可能是造成惡性腫瘤生長(zhǎng)、維持、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及放化療抵抗的根本原因之一。因此，針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的鑒定、富集及其生物學(xué)特性研究，可能為腫瘤的臨床治療確定更精確的治療目標(biāo)，針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的綜合治療則可能會(huì)給腫瘤防治帶來新的曙光。

04臨床應(yīng)用，期待明天會(huì)更好

干細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用主要集中在組織工程和組織器官再生的干細(xì)胞移植方面，比如說，2008年，Kroon等人將人胚胎干細(xì)胞分化形成的胰腺內(nèi)胚層植入到小鼠體內(nèi)，產(chǎn)生了對(duì)葡萄糖敏感的內(nèi)分泌細(xì)胞，該類細(xì)胞能夠防止藥物誘導(dǎo)引起的高血糖。Laake等發(fā)現(xiàn)，人胚胎干細(xì)胞分化形成的心肌細(xì)胞移植到心肌梗死模型的小鼠心臟內(nèi)能夠修復(fù)心臟功能。

可以想見，隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)的實(shí)施，必將有大量與干細(xì)胞治療相關(guān)的藥物和試劑投入生產(chǎn)。

目前干細(xì)胞的來源主要有兩部分：一是來自生物體內(nèi)的干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞及組織內(nèi)的成體）；一是人工誘導(dǎo)的干細(xì)胞——包括能夠形成機(jī)體所有組織細(xì)胞的誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞及能夠形成特定組織細(xì)胞的與成體干細(xì)胞類似的誘導(dǎo)組織干細(xì)胞。

結(jié)語

總而言之，干細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展。如今，每年全世界有數(shù)千篇關(guān)于干細(xì)胞的研究論文發(fā)表于科研雜志，成體干細(xì)胞已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于從白血病到心臟病等各種疾病的治療、乃至周邊產(chǎn)業(yè)中。不過，距離我們完全掌握操控干細(xì)胞的能力以進(jìn)行廣泛的臨床應(yīng)用還有一段很長(zhǎng)的距離，還需要我們繼續(xù)“擼起袖子加油干”。

作者簡(jiǎn)介

陸 然 四川大學(xué)華西醫(yī)院干細(xì)胞生物學(xué)研究室

陳小龍 四川大學(xué)華西醫(yī)院干細(xì)胞生物學(xué)研究室

莫顯明 四川大學(xué)華西醫(yī)院干細(xì)胞生物學(xué)研究室

原標(biāo)題：《【科學(xué)普及】干細(xì)胞的前世今生》