大腦皮層是一個由細(xì)胞層切向組織成的進化上高級的大腦區(qū)域，服務(wù)于更高的認(rèn)知功能。在發(fā)育過程中，大多數(shù)皮層中間神經(jīng)元（以下簡稱為中間神經(jīng)元）誕生于前腦腹側(cè)，在那里，一些祖細(xì)胞同時產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）。OPC分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，而少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是用髓鞘包裹軸突以支持動作電位的快速跳躍式傳導(dǎo)，并為產(chǎn)后大腦中的神經(jīng)元提供代謝支持。

在前腦中已經(jīng)確定了三種不同的OPC群體。這些細(xì)胞以連續(xù)的波浪形式產(chǎn)生，具有明確的時空模式，而且它們都從其出生地遷移到大腦中定植。最初的兩波OPC細(xì)胞出生在前腦腹側(cè)（ventral forebrain），因而被命名為vOPC。它們與中間神經(jīng)元一起向大腦皮層遷移，而第三波OPC則是在出生前后由皮層壁的一些祖細(xì)胞在局部產(chǎn)生。盡管它們有不同的起源，但所有的OPC細(xì)胞譜系都在轉(zhuǎn)錄水平上趨同，這可能反映了它們對髓鞘形成的貢獻。

在遷移過程中，一些神經(jīng)細(xì)胞會促進暫時性的細(xì)胞相互作用，使它們在整入皮層網(wǎng)絡(luò)后發(fā)揮更多的作用。相應(yīng)地，近期的研究報告說，一些第一波vOPC在出生后早期與譜系相關(guān)的中間神經(jīng)元建立突觸接觸。耐人尋味的是，很大一部分第一波vOPC對突觸發(fā)生沒有貢獻，在產(chǎn)后第二周就被清除了。

在一項新的研究中，來自比利時列日大學(xué)的研究人員通過測試vOPC是否與中間神經(jīng)元交談以支持它們同時遷移到大腦皮層，評估了vOPC在大腦發(fā)育過程中是否發(fā)揮了額外的非經(jīng)典功能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月20日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion”。

這些作者假設(shè)vOPC的一些早期功能將依賴于它們的時空起源，進一步確定它們與鄰近細(xì)胞可能的相互作用區(qū)域。盡管vOPC和中間神經(jīng)元出生在前腦腹側(cè)的共同生發(fā)區(qū)域，但它們在遷移時占據(jù)了相互排斥的區(qū)域。小鼠胚胎腦片中兩種細(xì)胞群的活體成像顯示，第一波vOPC和中間神經(jīng)元使用不同的遷移策略到達大腦皮層。皮層中間神經(jīng)元在實質(zhì)（parenchyma）內(nèi)形成有組織的流動，而第一波vOPC偏好沿血管遷移。

單向接觸排斥為中間神經(jīng)元的遷移提供指導(dǎo)。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204。

皮層中中間神經(jīng)元的有序遷移主要依靠Cxcl12等趨化因子的梯度，中間神經(jīng)元通過表達Cxcr4受體對趨化因子作出反應(yīng)。Cxcl12也被覆蓋著在復(fù)雜而密集的生長中血管網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放，這些血管灌注到神經(jīng)節(jié)隆起（ganglionic eminences）和隨后又灌注到到皮層壁。大腦發(fā)育領(lǐng)域一個長期存在的問題是，皮層中間神經(jīng)元如何應(yīng)對不同的vOPC來源，從而應(yīng)對Cxcl12的梯度，以便在皮層內(nèi)正確導(dǎo)航。

在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)第一波vOPC也被Cxcl12吸引，沿著血管遷移，并促進單向接觸排斥，將遷移的中間神經(jīng)元排斥出血管。這種并不為第二波vOPC所共享的細(xì)胞機制依賴于第一波vOPC表達的結(jié)合并激活神經(jīng)元表面表達的plexin A3受體的semaphorin 6a/6b。這種非典型的信號傳遞引發(fā)了中間神經(jīng)元極性的逆轉(zhuǎn)，防止它們聚集在血管周圍，使它們能夠沿著皮層Cxcl12梯度（由中間祖細(xì)胞和腦膜細(xì)胞釋放）及時到達并定居在皮質(zhì)層。此外，遷移的中間神經(jīng)元與釋放高水平Cxcl12的細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞）長期相互作用，不僅可能讓它們的遷移方向發(fā)生偏離，還可能通過Cxcl12對Cxr4受體的持續(xù)激活而降低它們的遷移能力，導(dǎo)致它們的內(nèi)化（internalization）。

綜上所述，在大腦發(fā)育過程中，vOPC和中間神經(jīng)元出生在前腦腹側(cè)，并同時沿切線遷移，到達大腦皮層。在這項新的研究中，這些作者通過對小鼠遺傳模型的組織學(xué)分析和活體成像顯示，雖然對Cxcl12梯度有反應(yīng)，但是這兩個細(xì)胞群體都占據(jù)了富含這種趨化因子的相互排斥的前腦區(qū)域。活體成像分析表明，第一波vOPC而不是第二波vOPC對中間神經(jīng)元進行單向接觸排斥。這種機制引導(dǎo)中間神經(jīng)元遠(yuǎn)離釋放Cxcl12的血管，從而使它們能夠跟隨這種趨化因子的皮層梯度，后來定居在皮質(zhì)層。這種接觸排斥的模式是第一波vOPC-中間神經(jīng)元所特有的，與自我排斥不同。它依賴于非典型的semaphorin-plexin信號的激活，在中間神經(jīng)元的極性逆轉(zhuǎn)時誘導(dǎo)它們遷移的方向變化。這種相互作用的特異性是否依賴于中間神經(jīng)元的成熟程度和/或?qū)儆趦煞N不同波的vOPC的信號傳導(dǎo)途徑仍有待確定。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Fanny Lepiemme et al. Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204.