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β-氟胺結(jié)構(gòu)是有機化學(xué)中一類重要的結(jié)構(gòu)單元，在活性藥物分子中起著重要的作用。烯烴化合物的分子間氨氟化反應(yīng)是合成β-氟胺化合物的最為直接有效的方法，然而到目前為止，該類反應(yīng)只能針對帶有拉電子基團的氨基化合物，對于富電子的二烷基氨氟化反應(yīng)尚未有報道，存在著較大的挑戰(zhàn)。近期，東北師范大學(xué)傅俊凱課題組通過極性翻轉(zhuǎn)的方式，經(jīng)由氮自由基中間體，首次實現(xiàn)了烯烴化合物的三組份富電子氨氟化反應(yīng)，成功合成鄰位帶有氟原子的三級胺類化合物。該成果發(fā)表在國際化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Chem上（Chem 2022, 8, 1147-1163, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.02.014）。 
傅俊凱教授課題組合影 課題組自2016年底成立以來一直致力于新穎有機合成方法學(xué)的開發(fā)及活性小分子的合成研究。目前在氮自由基化學(xué)、非活化烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)及幾類活性天然產(chǎn)物分子的合成等領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展。先后在國際知名學(xué)術(shù)期刊，包括Chem、J. Am. Chem. Soc.、CCS Chemistry、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Soc. Rev.等雜志上發(fā)表了多篇文章。
2010年本科畢業(yè)于蘭州大學(xué)化學(xué)基地班。2010年至2015年在北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院楊震教授課題組攻讀有機化學(xué)博士學(xué)位。2015年7月進(jìn)入美國伊利諾伊大學(xué)香檳分?；瘜W(xué)系David Sarlah課題組從事博士后研究工作。2016年8月底加入東北師范大學(xué)化學(xué)院有機化學(xué)專業(yè)，任副教授，博士生導(dǎo)師。2021年晉升為教授。 三組份富電子氨氟化反應(yīng)合成三級胺類化合物 C-F鍵的構(gòu)建是近年來有機化學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。氟原子的引入能夠有效地調(diào)節(jié)分子的生物化學(xué)性質(zhì)，如親脂性、代謝穩(wěn)定性以及生物利用度等。當(dāng)向氟原子的鄰位引入氮原子時，在所形成的β-氟胺結(jié)構(gòu)中，氟原子還能夠進(jìn)一步降低氮原子的堿性，從而增強其生物活性。因此，β-氟胺結(jié)構(gòu)在活性藥物分子中充當(dāng)一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元（圖1）。 
圖1. 含有β-氟胺結(jié)構(gòu)的活性藥物分子（來源：Chem） 傳統(tǒng)構(gòu)建β-氟胺化合物的方法主要是從氮雜或者氧雜三元環(huán)出發(fā)，存在著步驟冗長、反應(yīng)效率低等問題（圖2A）。相比之下，烯烴的胺氟化反應(yīng)可以向分子中同時引入氮原子和氟原子，能夠快速高效地合成β-氟胺化合物。然而這類反應(yīng)大多數(shù)是通過氧化氨氟化過程實現(xiàn)的，局限于帶有拉電子基團的氮源（圖2B）。對于富電子的烷基氮源來講，這樣的氧化氨氟化策略則不能夠適用。一方面，二烷基氮源與富電子的烯烴化合物在極性上是不匹配的，兩者不能夠進(jìn)行直接的加成；另一方面，如果采用缺電子的過渡金屬或者氟正試劑來預(yù)先活化烯烴，降低其π電子云密度，那么富電子氮源容易被氟正試劑所氧化，而過渡金屬則更容易與路易斯堿性的二烷基胺化合物配位，而不是烯烴結(jié)構(gòu)。這些因素導(dǎo)致氧化氨氟化策略難以實現(xiàn)烯烴的富電子氨氟化反應(yīng)（圖2C左部分）。 
圖2. 合成β-氟胺的不同策略：（A）傳統(tǒng)方法；（B）烯烴的氨氟化反應(yīng)；（C）烯烴的富電子氨氟化反應(yīng)的難點和設(shè)計思路；（D）本文工作
（來源：Chem） 近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)，烷基親電胺化試劑可以與過渡金屬或者光催化劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程（SET）生成親核性的烷基氮自由基，并與質(zhì)子或者路易斯酸進(jìn)一步結(jié)合，形成親電性的烷基氮自由基正離子（ARCs），從而參與到烯烴的官能團化反應(yīng)中。這些研究為本文作者團隊實現(xiàn)烯烴的富電子氨氟化反應(yīng)提供了另外一種思路，即先形成ARCs，隨后與烯烴加成，最后形成的碳自由基與親核氟源相結(jié)合，得到氨氟化產(chǎn)物（圖2C右部分）。這種極性翻轉(zhuǎn)的策略能夠避免氟正試劑的使用，同時巧妙地避開了容易被氧化且易毒化金屬催化劑的烷基胺化合物的直接參與，為烯烴富電子氨氟化反應(yīng)的實現(xiàn)提供了一個很好的方法。但是，這樣的設(shè)計也面臨著一些挑戰(zhàn)：（1）ARCs的形成往往需要酸性環(huán)境，而氟負(fù)離子非常容易與質(zhì)子結(jié)合，從而大大地降低其親核性；（2）C-F鍵的還原消除過程在動力學(xué)上是不利的；（3）ARCs能量較高，穩(wěn)定性差，其與雙鍵的加成過程是可逆的，如果加成之后的后續(xù)反應(yīng)不能快速進(jìn)行，那么ARCs容易發(fā)生分解。經(jīng)過一系列反應(yīng)條件篩選之后，作者發(fā)現(xiàn)，1當(dāng)量烯烴，2當(dāng)量二烷基氮溴化合物和3當(dāng)量AgF，在20 mol%三齒配體、1當(dāng)量DMAP作為添加劑、DCM/HFIP（10:1）的混合溶劑中，40 °C下反應(yīng)3小時，能夠以最佳收率得到氨氟化目標(biāo)產(chǎn)物（圖2D）。反應(yīng)中AgF不僅作為親核氟源，還充當(dāng)還原性金屬，參與二烷基氮溴化合物的SET過程；HFIP作為質(zhì)子源非常關(guān)鍵，既保證了ARCs的形成，同時也維持了氟負(fù)離子一定的親核性；此外，配體的加入能夠與銀鹽配位，加速SET過程。 
圖3. 苯乙烯類型底物范圍（代表性例子）
（來源：Chem） 在最優(yōu)條件下，作者首先探索了苯乙烯類型化合物與N-溴代二烷基胺的底物適用范圍，代表性化合物如圖3所示。作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對于各種類型芳基烯烴化合物均具有較好的適用性，如端烯、1,1-二取代烯烴、內(nèi)烯烴等等。此外，各種官能團也能夠很好地兼容，包括酯基、鹵素、疊氮基以及醇羥基等。對于N-溴代二烷基胺化合物來講，無論是環(huán)狀，還是鏈狀，或者是藥物分子（如馬普替林、氟西?。┭苌?em>N-溴代二烷基胺均能夠適用于該反應(yīng)。同時N-溴代單取代烷基胺也能得到預(yù)期的二級胺產(chǎn)物，盡管收率較低。需要說明的是，反應(yīng)活性較低的非活化烯烴也同樣能夠應(yīng)用于該氨氟化反應(yīng)。如圖4所示，各種非活化烯烴包括端烯、1,1-二取代烯烴、內(nèi)烯烴，甚至是三取代烯烴都可以參與反應(yīng)，以中等到較好的收率得到預(yù)期的氨氟化產(chǎn)物。作者也考察了各種官能團，包括疊氮基、鹵素、磺酰胺、醇羥基等都能夠兼容。此外，對于二端烯底物，氨氟化反應(yīng)能夠只發(fā)生在一個雙鍵上，剩余的雙鍵為后續(xù)的官能團轉(zhuǎn)化提供了便利。該反應(yīng)同樣能夠適用于復(fù)雜的烯烴分子體系，許多帶有藥物分子片段的非活化烯烴衍生物，包括布洛芬、雙丙酮半乳糖、石膽酸等，都可以順利地轉(zhuǎn)化為β-氟胺化物。 
圖4. 非活化烯烴類型底物范圍（代表性例子）
（來源：Chem） 為了進(jìn)一步展示該氨氟化反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用潛力，作者將其成功應(yīng)用于治療偏頭疼藥物分子Rizatriptan類似物的合成。從商業(yè)可得的己二烯出發(fā)，作者僅需三步反應(yīng)，便能夠以28%的總收率合成Rizatriptan類似物。而先前報道的合成路線需要經(jīng)過六步反應(yīng)，且總收率僅為1.3%（圖5）。 
圖5. Rizatriptan類似物的高效合成
（來源：Chem） 為了更加深入地了解反應(yīng)機理，作者做了一些控制實驗（圖6）。其中包括：A）化學(xué)選擇性實驗，證明該反應(yīng)是親電過程；B）自由基捕獲和自由基響應(yīng)實驗，證明反應(yīng)經(jīng)由氮自由基和碳自由基中間體；C）甲醇捕獲正離子實驗、Hammett-plot方程以及通過化學(xué)實驗和質(zhì)譜檢測等手段證實該反應(yīng)經(jīng)過氮丙啶離子中間體。 
圖6. 控制實驗
（來源：Chem） 最后，作者提出可能的反應(yīng)機理，如圖7所示。首先，Ag(I)與三齒配體L配位形成Ag(I)Ln配合物，與質(zhì)子化的N-溴代嗎啉I發(fā)生SET過程產(chǎn)生BrAg(II)Ln配合物與氮自由基陽離子中間體II。中間體II通過親電加成到烯烴上，得到相應(yīng)的碳自由基中間體III。碳自由基中間體III可以進(jìn)一步通過SET過程被氧化成碳正離子中間體IV，或是發(fā)生鹵素原子轉(zhuǎn)移過程（XAT）形成β-溴胺中間體V。碳正離子中間體IV可能經(jīng)歷一個平衡狀態(tài)，即碳正離子被相鄰氮原子穩(wěn)定得到氮丙啶中間體VI；或是β-溴胺中間體V在銀離子作用下脫去鹵素得到氮丙啶中間體VI。最后，氟負(fù)離子對氮丙啶中間體VI進(jìn)行親核進(jìn)攻，開環(huán)得到最終的β-氟胺化合物。 
圖7. 提出的反應(yīng)機理
（來源：Chem） 作者首次實現(xiàn)了烯烴的分子間三組分富電子胺氟化反應(yīng)。該方法適用于各種芳基烯烴以及非活化烯烴，以高度區(qū)域選擇性生成鄰位帶有氟立體中心的二級或三級烷基胺化合物。此外，天然產(chǎn)物與藥物分子衍生物的胺氟化反應(yīng)以及Rizatriptan類似物的高效合成，充分證明了該方法在制藥工業(yè)中的潛在應(yīng)用價值。機理研究表明，該過程中ARCs與烯烴親電加成，經(jīng)由氮丙啶離子中間體，最終通過氟負(fù)離子的親核開環(huán)得到β-氟胺化合物。該方法填補了烯烴分子間富電子胺氟化反應(yīng)的空白，也是首次利用銀鹽與N-溴二烷基胺的SET過程來產(chǎn)生ARCs，豐富了氮自由基化學(xué)。該研究工作第一作者為李陽博士和包佳敏碩士，得到西北工業(yè)大學(xué)楊登濤教授在電化學(xué)測試方面的支持。東北師范大學(xué)張前教授、劉群教授以及江西師范大學(xué)王濤教授參與研究工作。感謝國家自然科學(xué)基金（21971034、21702027、21762025）和中央高?；究蒲袑ｍ椈穑?412019FZ017）的資助。
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