精神藥物的仿制和臨床引入

上海精神衛(wèi)生中心

徐一峰

1952年，上海的夏鎮(zhèn)夷教授看到了國(guó)外用氯丙嗪治療精神分裂癥有效的報(bào)道，就積極聯(lián)系上海醫(yī)藥工業(yè)研究院試制。于是，從1956年起，上海市精神病院開始臨床試用了氯丙嗪。至20世紀(jì)60年代，上海地區(qū)主要應(yīng)用了氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等抗精神病藥，但是效果并不特別理想。

1966年，國(guó)外試制成功氯氮平，臨床應(yīng)用結(jié)果表明，它是治療精神分裂癥的新一代有效藥物，但國(guó)內(nèi)尚沒有這種藥物。

1972年，上海制藥二廠的印雪工程師告訴當(dāng)時(shí)夏鎮(zhèn)夷教授的學(xué)生顏文偉說，“只要給出分子結(jié)構(gòu)式，就能作出任何藥品”。于是顏教授就將在國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道中看到的氯氮平的分子結(jié)構(gòu)式給了他，他果然試制成功。

那時(shí)，藥品的使用并沒有嚴(yán)格的規(guī)范和前期試驗(yàn)，在1976年氯氮平研制成功后，就開始了臨床試用。由于一些難治病例在使用氯氮平后獲得良好效果，這種新藥就得到了醫(yī)生及患者家屬的歡迎。

但在此時(shí)，國(guó)外卻報(bào)道了氯氮平可能會(huì)引起白細(xì)胞減少并危及生命的問題，當(dāng)時(shí)在上海醫(yī)學(xué)情報(bào)站工作的精神科醫(yī)生蔡能，寫了醫(yī)學(xué)情報(bào)，于是上海市藥檢所遲疑不敢批復(fù)正式投產(chǎn)，眼看著就要拖下去了。

上海市精神病院的醫(yī)生們?cè)谙逆?zhèn)夷教授的領(lǐng)導(dǎo)下，進(jìn)行了多次業(yè)務(wù)討論會(huì)，從2000多份治療病例中抽取1000份用藥劑量及療程都足夠的病例進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)這一情況的發(fā)生概率在1%左右，并且白細(xì)胞減少的情況，是可以預(yù)防和治療的。于是大家統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，制定了一套用藥常規(guī)，此藥終于被獲準(zhǔn)正式生產(chǎn)。

這套常規(guī)具體就是在氯氮平用藥以后，每?jī)芍苓M(jìn)行一次血常規(guī)檢查，然后不斷加大間隔，一個(gè)月、兩個(gè)月直至半年到一年。就這樣，氯氮平的臨床應(yīng)用，解決了當(dāng)時(shí)疑難病例用藥的現(xiàn)實(shí)問題，相對(duì)氯丙嗪、氟哌啶醇等藥而言，其療效優(yōu)越很多。

在氯氮平的使用過程中，也發(fā)生過一些個(gè)別的案例，引起了上海精神科醫(yī)生的重視和討論。當(dāng)時(shí)，有一個(gè)患者吵鬧著說自己不是父母親生的，還要打父母，氯氮平用到了600mg/d的劑量，才解決了問題，但是卻又出現(xiàn)了從未產(chǎn)生的情況，患者“在坐下來之前，要看椅子七到八回”“母親進(jìn)房間，患者要求她出去重走，七八遍才能進(jìn)來”……當(dāng)時(shí)的精神科醫(yī)生們?cè)谙睦系闹鞒窒乱黄疬M(jìn)行了討論，最后認(rèn)識(shí)到這是氯氮平的副作用，是它誘發(fā)了強(qiáng)迫癥，并且最終確定了在應(yīng)用氯氮平的同時(shí)服用氟西汀的治療方案。之后這個(gè)經(jīng)典的案例在《上海精神醫(yī)學(xué)》上發(fā)表，全國(guó)的精神衛(wèi)生界才了解到氯氮平有可能會(huì)產(chǎn)生這樣的副作用?？梢钥吹剑谀莻€(gè)還沒有太規(guī)范的臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)代，上海的精神科醫(yī)生們是以不斷實(shí)踐的方法來更好地運(yùn)用精神科仿制藥物。

上海之后又逐步開發(fā)了利他林（哌甲酯）、氟西汀等仿制藥物。百憂解（藥名氟西?。┦敲绹?guó)禮來藥廠1976年左右研制成功的，在此以前并沒有可以有效治療抑郁癥的藥物。顏文偉教授讓國(guó)內(nèi)藥廠仿制出了國(guó)產(chǎn)的氟西汀，隨后和他的學(xué)生一起，完成了國(guó)產(chǎn)氟西汀治療抑郁癥的雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，并在一個(gè)個(gè)城市進(jìn)行推廣，使得更多的醫(yī)生可以使用這種國(guó)產(chǎn)藥物來治療抑郁癥患者。

從此以后，治療精神疾病的國(guó)產(chǎn)藥物不斷涌現(xiàn)，價(jià)格普遍比進(jìn)口的便宜50%以上，這給上海精神衛(wèi)生工作的發(fā)展帶來了巨大的推進(jìn)。

由于氯氮平仍有一些無法解決的副作用，專家們又主張仿制了奧氮平，臨床應(yīng)用后，發(fā)現(xiàn)它的副作用極少，尤其是幾乎沒有心源性猝死的可能，因而它的推廣和使用比較廣泛。

奧氮平等各種精神藥物的不斷涌現(xiàn)，見證著上海精神藥物的仿制和臨床應(yīng)用的歷史。正是前輩專家們勇于開拓冒險(xiǎn)、甘于承擔(dān)責(zé)任的忠實(shí)態(tài)度，以及在實(shí)踐中不斷改進(jìn)完善的務(wù)實(shí)作風(fēng)，為現(xiàn)在上海精神藥物水平的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

注：以上內(nèi)容為對(duì)顏文偉教授進(jìn)行專訪后整理所得。