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（文章翻譯整理自文獻(xiàn)doi.org/10.1002/sctm.21-0083，侵刪） 突然發(fā)現(xiàn)了韓忠朝院士團(tuán)隊近期發(fā)表的一篇文章，介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞藥物開發(fā)的流程。通讀下來發(fā)現(xiàn)該文章對整個流程尤其是整個流程的監(jiān)管要求進(jìn)行了很詳細(xì)的梳理，但是對于研發(fā)內(nèi)容還是做了很好的區(qū)分保護(hù) 長文預(yù)警。 -----------------------------------
間充質(zhì)干/祖細(xì)胞（MSCs）由于具有自我更新、高可塑性、分化能力、免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)等特點，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。將MSCs 轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的興趣從未像現(xiàn)在這樣高。許多生物技術(shù)公司從臨床級 MSC 產(chǎn)品的開發(fā)到研究性新藥(IND) 研究投入了巨大的努力。因此，中國對MSC 法規(guī)的需求不斷增長，需要在可訪問的專業(yè)期刊上進(jìn)行各種討論。國家藥品監(jiān)督管理局對間充質(zhì)干細(xì)胞療法臨床應(yīng)用實施了規(guī)定。近年來，我國對MSCs產(chǎn)品作為藥物的法規(guī)進(jìn)行了更新。本次審查將審視異體MSC開發(fā)的整個過程，包括法規(guī)、指南、流程、質(zhì)量管理、IND前會議以及獲得在中國啟動臨床試驗批準(zhǔn)的IND申請。該審查側(cè)重于MSCs 產(chǎn)品開發(fā)過程中的流程和監(jiān)管挑戰(zhàn)，旨在提供滿足監(jiān)管要求的策略。本文描述了科學(xué)家、生物技術(shù)公司和臨床試驗研究人員成功開發(fā)基于MSC 的治療產(chǎn)品的途徑。
本研究基于間充質(zhì)干/祖細(xì)胞(MSCs) 產(chǎn)品開發(fā)的科學(xué)性和合規(guī)性。本文重點介紹了中國異體MSC藥物開發(fā)的全過程，包括法規(guī)、指南、流程、質(zhì)量管理、預(yù)研新藥（IND）會議以及獲得臨床試驗批準(zhǔn)的IND申請。這項研究的結(jié)果對于有興趣開發(fā)MSCs 產(chǎn)品和其他細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究人員來說將是有價值的。 1 引言 間充質(zhì)干/祖細(xì)胞(MSC) 來源于廣泛的人體組織來源，例如骨髓、脂肪、牙髓、臍帶、胎盤、羊膜,子宮內(nèi)膜組織,臍帶血, 外周血,和角膜緣,等等。在過去的20 年中，MSC 已成為用于治療應(yīng)用的最有希望的候選細(xì)胞之一，因為它們在抗炎、促血管生成、免疫調(diào)節(jié)和特定條件下的多向分化能力方面發(fā)揮著重要作用。MSCs 具有低免疫原性，在給藥前無需匹配 HLA。從少量起始生物材料擴(kuò)大規(guī)模相對容易。體內(nèi)研究已經(jīng)很好地證明了它們在各種模型中的效力、功效和穩(wěn)定性，以支持潛在的臨床應(yīng)用。全世界有800 多項注冊的 MSC 臨床研究和55 000 多篇關(guān)于 MSCs 的出版物。目前了解MSC作為醫(yī)療藥品開發(fā)的監(jiān)管問題的需求不斷增加。 大多數(shù) MSCs 產(chǎn)品符合2006 年國際細(xì)胞治療學(xué)會 (ISCT) 定義的MSCs 最低表征標(biāo)準(zhǔn)，其中包括表達(dá)一組特定的分化簇 (CD) 標(biāo)志物（即CD105、CD73、CD90)、缺乏通常與造血譜系細(xì)胞相關(guān)的某些其他標(biāo)志物（即 CD45、CD34、CD14、CD19和 HLA-DR）的表達(dá)，以及三譜系潛在分化能力。但是當(dāng)MCS作為治療特定適應(yīng)癥的藥品時，這些標(biāo)志物是不明確的。在MSC 產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮這些細(xì)胞標(biāo)志物時，需要確定其特性和純度，盡管世界上大多數(shù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)并不要求將純的MSCs 群體用作臨床產(chǎn)品。 在美國，用于培養(yǎng)擴(kuò)增的 MSC 產(chǎn)品受《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS法；42 USC 262）第351 條的監(jiān)管，并要求向美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 提交研究性新藥(IND) 申請以在臨床試驗中測試。 在歐盟，基于 MSC 的醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)和授權(quán)由歐洲藥品管理局(EMA) 監(jiān)管。 EMA成立了先進(jìn)療法委員會（CAT），負(fù)責(zé)MSCs的認(rèn)證和評估程序。根據(jù)中國現(xiàn)行的法律法規(guī)，MSCs在臨床研究中的使用需要通過兩種方式之一獲得批準(zhǔn)。一方面，中國衛(wèi)生部在倫理委員會審查和合格定點醫(yī)院批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上實施了MSCs治療臨床應(yīng)用的規(guī)定。反之，如果MSCs 打算作為一種醫(yī)療藥物進(jìn)行開發(fā)，那么使用 MSCs 產(chǎn)品進(jìn)行的臨床試驗需要根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA) 的規(guī)定獲得國家藥物評價中心 (CDE) 的IND 批準(zhǔn)。 IND申請必須由申請人提交，并提供全面的信息，包括細(xì)胞和制造工藝的開發(fā)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制、MSCs產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究、功效研究、安全性和毒性研究以及臨床試驗計劃和建議。MSCs 產(chǎn)品必須根據(jù) IND 規(guī)定在良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP) 條件下生產(chǎn)。本次綜述將概述MSCs 產(chǎn)品制造商獲得IND 申請批準(zhǔn)的監(jiān)管和程序。
2 MSCs 藥物開發(fā)概述 一般來說，MSCs 產(chǎn)品的開發(fā)包括幾個關(guān)鍵階段，包括以下（圖1）：
3 適用于MSCs 產(chǎn)品的法規(guī)和指南 所有供人類使用的醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)必須遵守法律要求的約束。在美國，MSC和其他基于細(xì)胞的醫(yī)藥產(chǎn)品屬于生物制品評估和研究中心 (CBER) 的職權(quán)范圍，特別是細(xì)胞組織和基因治療辦公室(OCTGT)，后者負(fù)責(zé)監(jiān)管人體細(xì)胞等產(chǎn)品、組織、細(xì)胞和基于組織的產(chǎn)品，根據(jù)CFR 標(biāo)題 21 第1271 部分。在歐盟，MSC 和其他基于細(xì)胞的醫(yī)藥產(chǎn)品屬于先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品(ATMP) 的職權(quán)范圍，包括體細(xì)胞治療醫(yī)藥產(chǎn)品、基因治療醫(yī)藥產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品。在日本，自2014 年以來，人體細(xì)胞、基因或組織衍生藥物受到《藥品和醫(yī)療器械法》（PMD Act）的監(jiān)管。在中國，它以《中華人民共和國藥品管理法》為指導(dǎo)?！吨腥A人民共和國藥品管理法》由中國人民代表大會于1984 年首次發(fā)布，現(xiàn)行版本于 2019 年24 月進(jìn)行了修訂。隨后根據(jù)該法成立了 NMPA。國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品管理規(guī)定、安全監(jiān)督管理。NMPA 成立了藥品審評中心 (CDE)，負(fù)責(zé)藥品審評和評價。中國所有細(xì)胞療法均受NMPA 《2017 年細(xì)胞治療產(chǎn)品研究和評價技術(shù)指南》的監(jiān)管。它包括干細(xì)胞產(chǎn)品、免疫細(xì)胞產(chǎn)品和基因編輯的細(xì)胞產(chǎn)品。此外，NMPA于2020年4月26日更新了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的生物制品附錄。國家藥品監(jiān)督管理局起草了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（草案）征求意見）。同時，2020年8月4日，國家藥監(jiān)局還起草了《人源干細(xì)胞及衍生細(xì)胞治療藥物臨床試驗技術(shù)指南（征求意見稿）》。新藥開發(fā)需要遵守現(xiàn)行的《中國藥典》和其他國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。NMPA于 2017 年被國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(ICH) 批準(zhǔn)為新的監(jiān)管成員，ICH 發(fā)布的所有指南都將獲得NMPA 的批準(zhǔn)。因此，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)可以參考ICH的指導(dǎo)方針。關(guān)于細(xì)胞療法的進(jìn)一步參考可以參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐盟歐洲藥品管理局（EMA）、美國腸外藥物協(xié)會（PDA）、現(xiàn)行良好組織規(guī)范的法規(guī)和指導(dǎo)文件(GTP)在美國和國際制藥工程學(xué)會 (ISPE)。 4 化學(xué)、制造和控制（CMC） 4.1 符合GMP的質(zhì)量管理體系建立與實施 GMP 是一個質(zhì)量保證體系，可確保MSC 產(chǎn)品的生產(chǎn)和控制始終符合適用于臨床使用的最先進(jìn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床級 MSCs 應(yīng)遵循GMP 指南，按照 IND 法規(guī)在藥品質(zhì)量方面進(jìn)行生產(chǎn)。GMP原則有助于為消費者和患者提供具有一致質(zhì)量和高安全水平的產(chǎn)品。為符合這些原則，制造商必須建立、實施和維護(hù)藥品質(zhì)量體系。藥品質(zhì)量體系應(yīng)監(jiān)督所有活動，從原材料來料控制、制造、測試、人員、設(shè)備、標(biāo)簽、生產(chǎn)記錄審查、錯誤檢測和糾正，以及產(chǎn)品最終發(fā)布的授權(quán)。識別和實施適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、過程改進(jìn)、減少變異性、創(chuàng)新和藥品質(zhì)量體系增強，并提高持續(xù)滿足質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風(fēng)險管理有助于確定持續(xù)改進(jìn)的領(lǐng)域并確定其優(yōu)先順序。 MSCs 產(chǎn)品的制造依賴于訓(xùn)練有素的員工，這些員工必須具備崗位要求。它是GMP質(zhì)量體系的重要組成部分。中國GMP 的期望是參與生產(chǎn)和管理的各個方面的員工將有足夠的教育、持續(xù)的培訓(xùn)和定期評估，以及履行職責(zé)的經(jīng)驗。負(fù)責(zé)崗位的人應(yīng)該有具體的職責(zé)和足夠的權(quán)力來履行職責(zé)。此外，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（征求意見稿）的細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄草案提出了更高和更詳細(xì)的內(nèi)容。對關(guān)鍵人員的資格要求，包括產(chǎn)品制造負(fù)責(zé)人、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。 MSCs產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施的空氣潔凈度水平應(yīng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施不應(yīng)對原材料、中間體和成品造成污染。MSCs產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施應(yīng)易于有效清潔和消毒。此外，MSCs產(chǎn)品的制造環(huán)境和設(shè)施必須持續(xù)監(jiān)控。此外，MSCs產(chǎn)品的制造環(huán)境和設(shè)施的清潔、消毒、維護(hù)和監(jiān)控操作必須定期驗證和持續(xù)控制。制造設(shè)備的設(shè)計、定位和維護(hù)應(yīng)符合其預(yù)期目的和用途。制造、測量、稱重、記錄和控制設(shè)備應(yīng)由適當(dāng)?shù)姆椒ê秃细竦臋C(jī)構(gòu)按規(guī)定的時間間隔進(jìn)行維護(hù)、校準(zhǔn)和檢查。 CDE 主要通過申請人的文件系統(tǒng)獲得GMP 合規(guī)性。這必須涉及運營和質(zhì)量管理的所有方面，以便可以執(zhí)行審計，跟蹤與產(chǎn)品制造和質(zhì)量控制相關(guān)的所有活動。此外，《藥品良好生產(chǎn)規(guī)范（2010年修訂）》指出，文件是質(zhì)量保證體系的基本要素。制造商必須有書面的管理程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指南、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和內(nèi)容正確的記錄。企業(yè)應(yīng)建立文件管理的管理和操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計、制定、審查、批準(zhǔn)和發(fā)布文件。質(zhì)量管理部門應(yīng)審查與本規(guī)范有關(guān)的文件。文件內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可證和藥品注冊的相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史。 4.2 材料管理 材料是指用于制造MSCs產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細(xì)胞、平衡鹽溶液、蛋白酶、血清、培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、各種添加劑、凍存試劑、轉(zhuǎn)基因材料、賦形劑、培養(yǎng)瓶、細(xì)胞凍存袋、等等。制造材料直接關(guān)系到MSCs產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，材料管理必須建立在良好、規(guī)范的質(zhì)量保證和評估體系之上，包括風(fēng)險評估、關(guān)鍵材料制造商和供應(yīng)商的資質(zhì)審核、質(zhì)量放行測試的開發(fā)和改進(jìn)等。材料的來源、成分、用途、用量和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)明確、合理。在選擇材料時，應(yīng)考慮必要性、合理性和安全性，開展工藝去除效果驗證和安全風(fēng)險評估，必要時進(jìn)行材料殘留檢測放行。使用已被批準(zhǔn)用于人類或符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的材料非常重要。對于胎牛血清、人白蛋白等生物源性材料，應(yīng)進(jìn)行全面的外源性因素檢測，并在技術(shù)開發(fā)中考慮對新的外源性因素的認(rèn)識。產(chǎn)品自用應(yīng)嚴(yán)格防止可能的外來因素傳播風(fēng)險。材料管理信息應(yīng)在IND 申請的化學(xué)、制造和控制 (CMC) 部分提供，CDE審查員將確定其用于制造的適用性。 4.2.1 生物材料 用于間充質(zhì)干細(xì)胞分離培養(yǎng)的生物材料均來自供者，并簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)。對每個供體進(jìn)行人類病原體篩查和測試。特別是對于人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的存在應(yīng)該進(jìn)行分析。培養(yǎng)擴(kuò)增所需的所有起始材料和試劑都需要進(jìn)行分析，以證明它們是無菌和無內(nèi)毒素的。 細(xì)胞分離和培養(yǎng)擴(kuò)增的程序應(yīng)在GMP 條件下制定并驗證建立主細(xì)胞庫。在這些過程中需要實施質(zhì)量控制，以確保儲存在主細(xì)胞庫（mast cell bank是筆誤嗎？）中的細(xì)胞已經(jīng)過無菌、支原體和內(nèi)毒素檢測和監(jiān)測。因此，制定明確的規(guī)格和要求，例如細(xì)胞表面標(biāo)志物、優(yōu)化的培養(yǎng)條件、細(xì)胞傳代數(shù)、生長特性等。原則上，對于從生物材料中分離出來的適合建立主細(xì)胞庫（maskcell bank是筆誤嗎？）的細(xì)胞，計劃進(jìn)行后續(xù)的細(xì)胞測試、保存和制造。細(xì)胞庫的級別可根據(jù)細(xì)胞自身特性、生產(chǎn)狀況和臨床應(yīng)用綜合考慮；建立細(xì)胞庫檢驗標(biāo)準(zhǔn)，檢驗符合安全性、質(zhì)量可控性和/或有效性的基本要求。 4.2.2 輔料 必須驗證其使用的必要性、安全性和合理性。建議選擇批準(zhǔn)用于人類的輔料。否則，需要進(jìn)行全面的研究和評估。此外，在產(chǎn)品IND 申請過程中，最好選擇關(guān)鍵輔料相關(guān)的審查和批準(zhǔn)。 4.2.3 容器和封閉系統(tǒng) 為避免產(chǎn)品質(zhì)量因儲存而發(fā)生意外變化，制造商應(yīng)完成安全評估和相容性研究MSCs產(chǎn)品制造過程中用于樣品儲存和/或成品的包裝容器和密閉系統(tǒng)。為了說明其包裝容器和封閉系統(tǒng)使用的合理性，還應(yīng)完成氣密性研究和冷凍儲存適應(yīng)性研究。MSCs產(chǎn)品的制造過程可能涉及樣品與容器之間短期直接接觸的步驟，例如作為收集的組織或細(xì)胞，在制備過程中的細(xì)胞，以及輸液的成品。制造商應(yīng)對接觸容器系統(tǒng)與MSCs 產(chǎn)品進(jìn)行安全評估和兼容性研究等。此外，建議在 IND 申請過程中申請直接接觸容器和封閉系統(tǒng)相關(guān)的審查和批準(zhǔn)。 4.3 GMP車間的CMC 由于細(xì)胞具有在體內(nèi)存活、自主增殖或/和分化的能力，其臨床研究和質(zhì)量控制應(yīng)充分考慮上述基本特征，而MSCs產(chǎn)品應(yīng)滿足藥品質(zhì)量管理的一般要求，臨床樣品的整個制造過程合理，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本原則和相關(guān)要求。在制造過程和質(zhì)量控制中應(yīng)特別注意人員、環(huán)境、設(shè)備等要求。MSCs產(chǎn)品的制造應(yīng)建立全過程或全生命周期的質(zhì)量保證和控制體系；制造過程應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的工藝驗證，建立明確的關(guān)鍵控制點。對制造材料進(jìn)行嚴(yán)格控制，建立并驗證MSCs產(chǎn)品制造現(xiàn)場的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，避免原材料和生產(chǎn)在制造過程中可能出現(xiàn)的外源污染或交叉污染。還應(yīng)采取有效的隔離措施，防止混淆來自不同供體或不同預(yù)期產(chǎn)品的產(chǎn)品。 4.3.1 制造 MSCs 產(chǎn)品的制造過程是指從供體獲得細(xì)胞到完成體外操作的過程。制造商必須進(jìn)行工藝開發(fā)和驗證，以證明工藝的可行性和穩(wěn)健性。控制制造過程的每個步驟以確保成品符合包括規(guī)格在內(nèi)的所有質(zhì)量屬性。過程驗證被定義為從過程設(shè)計階段到商業(yè)生產(chǎn)的數(shù)據(jù)的收集和評估，它建立了科學(xué)證據(jù)，表明一個過程能夠始終如一地提供高質(zhì)量的產(chǎn)品。工藝驗證涉及在MSCs 產(chǎn)品和工藝的整個生命周期中發(fā)生的一系列活動。過程設(shè)計應(yīng)該避免細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期或不正常的變化，并滿足消除相關(guān)雜質(zhì)的要求。建立技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、工藝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、內(nèi)控指標(biāo)和廢品標(biāo)準(zhǔn)，對整個制造過程進(jìn)行監(jiān)控是十分必要的。制造商應(yīng)繼續(xù)優(yōu)化制造工藝，減少物理、化學(xué)或生物效應(yīng)對細(xì)胞特性的意外影響，并減少雜質(zhì)，如蛋白酶、核酸酶和選擇性抑制劑的使用。如果在制造過程中存在不連續(xù)生產(chǎn)，則應(yīng)制定和驗證細(xì)胞的儲存條件和持續(xù)時間。建議采用封閉或半封閉的制備工藝，以降低污染和交叉污染的風(fēng)險。 整個制造過程的監(jiān)控包括關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP）的監(jiān)控和過程控制指標(biāo)的實現(xiàn)。制造商應(yīng)根據(jù)對整體工藝的了解和產(chǎn)品經(jīng)驗的積累，明確工藝控制中的關(guān)鍵制造步驟，制定敏感參數(shù)的有限范圍，避免工藝漂移。必要時還可以對制造過程中的細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)量控制。過程中的質(zhì)量控制和細(xì)胞放行檢測相結(jié)合，相輔相成，實現(xiàn)對整個過程和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。由于供體材料的變異性，可能含有傳染病病原體，該過程可能導(dǎo)致MSCs產(chǎn)品的整個生產(chǎn)過程中應(yīng)特別注意防止微生物污染。 間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的劑型、處方及處方過程應(yīng)根據(jù)臨床用藥需求和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的穩(wěn)定性確定。部分MSCs產(chǎn)品在給藥前需要經(jīng)過產(chǎn)品成分物理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變、容器的轉(zhuǎn)換、過濾清洗、與其他結(jié)構(gòu)材料的結(jié)合、藥物劑量的調(diào)整等步驟。還應(yīng)制定和驗證這些工藝步驟的確定，并在實際產(chǎn)品制造和應(yīng)用中嚴(yán)格執(zhí)行。應(yīng)提供有關(guān)制造MSC 所用組件和材料的制造信息，并總結(jié)在這些材料。應(yīng)提供制造中使用的所有組件的清單。對于同種異體細(xì)胞，供體篩選和檢測的信息應(yīng)表明所有供體均符合供體標(biāo)準(zhǔn)。必須詳細(xì)描述組織來源和MSCs的分離，大規(guī)模擴(kuò)增和收集的培養(yǎng)。細(xì)胞庫部分應(yīng)提供有關(guān)歷史、來源、來源和表征的信息，包括確定細(xì)胞安全性、身份、純度和穩(wěn)定性的測試。 4.3.2 產(chǎn)品測試和放行 MSCs 產(chǎn)品的質(zhì)量研究應(yīng)在整個開發(fā)和放大活動中從具有代表性的產(chǎn)品批次和適當(dāng)?shù)闹圃祀A段樣品中選擇樣品進(jìn)行。質(zhì)量研究應(yīng)涵蓋各種細(xì)胞分析，包括功能、純度和安全性，可根據(jù)產(chǎn)品的特性和屬性增加其他相關(guān)研究項目。制造商必須為MSCs 產(chǎn)品建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略。 MSCs產(chǎn)品應(yīng)符合國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行《中國藥典》的一般技術(shù)要求，不得低于現(xiàn)行《中國藥典》的規(guī)定。申報注冊品種的檢驗項目或指標(biāo)不適用于現(xiàn)行《中國藥典》的，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供充分、合理的佐證資料。建議采用中間樣品質(zhì)量檢驗和最終產(chǎn)品放行檢驗相結(jié)合的機(jī)制。 MSCs 產(chǎn)品的分析程序和方法必須經(jīng)過系統(tǒng)的驗證和驗證。申請人應(yīng)提交分析程序和方法驗證和驗證數(shù)據(jù)，以支持MSCs 細(xì)胞庫和 MSCs 產(chǎn)品的身份、強度、質(zhì)量、純度和效力的文件。對于預(yù)期目的，分析程序和方法的典型驗證特性應(yīng)考慮以下方面：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性和中間精密度）、特異性、穩(wěn)健性、檢測限、定量限、線性和范圍。分析報告應(yīng)包括原理、設(shè)備、操作參數(shù)、試劑、參考標(biāo)準(zhǔn)和材料、驗收標(biāo)準(zhǔn)、樣品制備、穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)制備、測試程序、系統(tǒng)適用性、計算、數(shù)據(jù)分析和結(jié)論。MSCs產(chǎn)品生命周期內(nèi)，如果原料藥、生產(chǎn)工藝、法定分析程序、國家標(biāo)準(zhǔn)和自主研發(fā)的分析程序有任何關(guān)鍵變化，強烈建議重新驗證。此外，當(dāng)制造商提議用替代分析程序替代經(jīng)過驗證的分析程序或?qū)⒎治龀绦驈囊粋€實驗室轉(zhuǎn)移到另一個實驗室時，要求分析方法具有可比性。目前，分析程序驗證的主要挑戰(zhàn)是我國乃至世界范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品和參比試劑嚴(yán)重短缺。因此，為解決標(biāo)準(zhǔn)參比試劑嚴(yán)重短缺的問題，MSCs產(chǎn)品生產(chǎn)廠家與標(biāo)準(zhǔn)參比試劑機(jī)構(gòu)密切合作是十分必要和緊迫的。 隨著研究的深入，應(yīng)逐步積累工藝相關(guān)信息，改進(jìn)分析程序，以滿足各階段的質(zhì)量控制要求。質(zhì)量控制一般應(yīng)考慮身份（細(xì)胞形態(tài)、表型、細(xì)胞標(biāo)志物等）、生物學(xué)功效、純度、雜質(zhì)、細(xì)胞數(shù)（活細(xì)胞數(shù)、功能細(xì)胞數(shù)等）、細(xì)胞生長活性、細(xì)胞周期、細(xì)胞倍增時間、克隆形成率和一般檢測（如無菌、支原體、內(nèi)毒素、端粒酶的表達(dá)和活性等）。細(xì)胞特性研究應(yīng)以細(xì)胞類型為基礎(chǔ)，包括細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞表面標(biāo)志物、基因表達(dá)、細(xì)胞分化、表面標(biāo)志物表達(dá)、效價測試、分泌組的定性和定量測定以及過程中添加的成分的殘留量檢測。 MSCs 產(chǎn)品功能研究的分析程序應(yīng)根據(jù)細(xì)胞的性質(zhì)、特性和預(yù)期用途建立。建立合理有效的生物藥效分析程序，作用機(jī)制應(yīng)與臨床適應(yīng)癥相一致。在細(xì)胞純度方面，建議測試細(xì)胞亞群和活力。雜質(zhì)研究應(yīng)包括細(xì)胞加工（如蛋白酶、動物血清蛋白、重組蛋白和細(xì)胞因子等）以及最終細(xì)胞產(chǎn)物（如死細(xì)胞殘留物和其他可能的生物降解產(chǎn)物等）。安全性相關(guān)研究應(yīng)根據(jù)細(xì)胞來源和過程的特點考慮，可針對外源性因素、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、遺傳穩(wěn)定性、成瘤性和致瘤性進(jìn)行選擇。 細(xì)胞給藥環(huán)節(jié)也需要設(shè)計和優(yōu)化。如果需要在醫(yī)院的研究中心進(jìn)行操作（細(xì)胞回收、產(chǎn)品稀釋等），申請者應(yīng)建立規(guī)范的操作程序，并對臨床研究人員進(jìn)行良好的培訓(xùn)。強烈建議在給藥前完成操作后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化工藝驗證測試，以驗證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，如細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞表型、多向分化潛能、細(xì)胞數(shù)量和存活率、外觀、效價、身份、無菌性、支原體、內(nèi)毒素、其他外源性物質(zhì)等。效力測量用于證明在臨床研究的所有階段和市場批準(zhǔn)后，只有符合規(guī)定規(guī)格或接受標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批次才被使用。一般來說，對于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，沒有單一的測試可以充分測量那些預(yù)測臨床療效的產(chǎn)品屬性。因此，有必要和建議開發(fā)幾個屬性測試來評估細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的效力。應(yīng)該對每個制造的產(chǎn)品批次進(jìn)行放行測試。最終產(chǎn)品的規(guī)格應(yīng)在IND 中明確設(shè)置，通常采用表格格式。最終釋放測試數(shù)據(jù)最好在臨床使用 MSCs 產(chǎn)品之前獲得。從產(chǎn)品收集到管理，所有產(chǎn)品都必須是可追蹤和可識別的，并帶有適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。 4.4 MSCs 產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究 MSCs 產(chǎn)品的生產(chǎn)推薦采用連續(xù)工藝。對于在生產(chǎn)過程中需要臨時儲存的樣品，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究以支持其儲存條件和儲存期限。必須進(jìn)行穩(wěn)定性測試以表明最終細(xì)胞產(chǎn)品在研究所需的時間內(nèi)（從最終釋放到給藥）足夠穩(wěn)定，并且應(yīng)指明最終產(chǎn)品的有效期。MSCs產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的基本原則可根據(jù)產(chǎn)品自身特點、臨床用藥需求以及貯藏、包裝和運輸條件，制定合理的研究方案。應(yīng)使用具有代表性的細(xì)胞樣品和儲存條件進(jìn)行研究。此外，還應(yīng)制定和改進(jìn)最終產(chǎn)品的運輸方案，并對穩(wěn)定性方案進(jìn)行驗證。此外，還應(yīng)驗證給藥前的產(chǎn)品制備程序以確認(rèn)最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
5 IND 申請中的藥理學(xué)部分 IND 申請中提出的藥理學(xué)部分必須支持?jǐn)M議的臨床試驗。非臨床項目的目標(biāo)應(yīng)該是確定擬議治療產(chǎn)品的生物學(xué)合理性并確定生物活性劑量水平。 5.1 藥效學(xué) 藥效學(xué)研究應(yīng)采用可靠的方法來驗證MSCs 產(chǎn)品的基本治療機(jī)制并確定生物效應(yīng)標(biāo)志物。試驗設(shè)計應(yīng)考慮對MSC產(chǎn)品的作用機(jī)制、疾病周期長短、給藥程序等因素，并結(jié)合細(xì)胞在體內(nèi)的特性和存活時間。建議使用相關(guān)的體外和體內(nèi)模型完成MSCs產(chǎn)品的藥效學(xué)研究。 5.2 藥代動力學(xué) 藥代動力學(xué)研究應(yīng)該能夠闡明細(xì)胞的體內(nèi)過程和伴隨的生物學(xué)行為。應(yīng)根據(jù)MSCs產(chǎn)品的種類和特點選擇合適的動物模型。一般來說，雌性和雄性動物都應(yīng)該考慮。根據(jù)研究目的和指標(biāo)的臨床價值，建立合適的生物分析程序，并進(jìn)行必要的分析驗證。藥代動力學(xué)研究應(yīng)側(cè)重于靶細(xì)胞的增殖、體內(nèi)生物活性分子的表達(dá)和/或分泌，以及與宿主組織的相互作用。一般而言，藥代動力學(xué)研究主要包括細(xì)胞的分布、遷移和歸巢、細(xì)胞分化、凋亡、衰老等。
6 IND 申報中的毒理學(xué)部分 MSCs 產(chǎn)品的毒理學(xué)研究和評價應(yīng)符合《藥物非臨床試驗良好實驗室規(guī)范（GLP）》。此外，對于在非GLP 條件下進(jìn)行的某些研究，應(yīng)解釋和評估非 GLP 對試驗結(jié)果的可靠性和完整性以及MSCs 產(chǎn)品整體安全性評價的影響。 6.1 安全藥理學(xué)研究 活性物質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的物質(zhì)可能對我們身體的多個系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品也可能影響重要器官功能。因此，安全藥理學(xué)測試可以識別可能與人類安全相關(guān)的因素的不良藥效學(xué)特性，對MSC是必要的。此外，如果在毒性試驗中發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險，應(yīng)補充相關(guān)的安全藥理試驗進(jìn)行進(jìn)一步評估。 6.2 單劑量毒性試驗 單劑量毒性試驗可以獲得劑量與全身或局部的劑量反應(yīng)關(guān)系。毒性，有助于了解毒性作用的靶器官，也可為重復(fù)給藥毒性試驗的劑量設(shè)計提供一定的參考。由于MSCs 產(chǎn)品可以發(fā)揮或誘導(dǎo)長期作用，因此單次給藥的觀察時間應(yīng)考慮細(xì)胞的存活時間，一般應(yīng)比常規(guī)的單次給藥毒性試驗觀察時間長。目前，對于MSCs單次給藥毒性試驗觀察期為1個月。 6.3 重復(fù)給藥毒性研究 試驗設(shè)計應(yīng)包括常規(guī)毒理學(xué)研究的基本要素，并結(jié)合MSCs產(chǎn)品的特殊性，以獲得盡可能多的安全信息。根據(jù)MSCs產(chǎn)品的不同特性，采用能產(chǎn)生MSCs產(chǎn)品生物活性的動物物種進(jìn)行重復(fù)給藥毒性研究。如果可以在沒有相關(guān)物種的情況下進(jìn)行非臨床研究，那么對非相關(guān)物種的動物實驗也可能對評估制造過程、全處方的安全性和非目標(biāo)效應(yīng)有價值。參照《重復(fù)用藥毒性研究技術(shù)指南》，需要設(shè)計多個劑量水平，包括臨床建議劑量范圍和最大可行劑量，以及處方組成和制造工藝。除常規(guī)觀察指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性如行為檢測、神經(jīng)功能檢測、心功能評價、異位增生病變（如腫瘤）、生物標(biāo)志物、活性分子分泌、抗間充質(zhì)干細(xì)胞抗體水平、免疫反應(yīng)，以及與宿主組織的相互作用。關(guān)于重復(fù)給藥毒性試驗的持續(xù)時間，ICH指南建議嚙齒動物模型為 6 個月，非嚙齒動物模型為9 個月。 6.4 免疫原性和免疫毒性研究 MSCs 產(chǎn)品需要進(jìn)行研究了它們的潛在免疫原性。免疫原性研究請參考最新版技術(shù)研究指南。此外，應(yīng)注意間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的免疫毒性。 6.5 成瘤性/致癌性研究 MSCs 產(chǎn)品的成瘤性/致癌性風(fēng)險取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過程中使用的細(xì)胞培養(yǎng)程序引起的生長動力學(xué)變化、誘導(dǎo)或增強宿主和靶標(biāo)形成腫瘤的可能性患者人群等，需要根據(jù)上述特點綜合考慮。目前，如何選擇動物模型進(jìn)行成瘤性/致癌性研究尚無科學(xué)共識。成瘤性/致癌性研究應(yīng)使用臨床預(yù)期產(chǎn)品進(jìn)行測試。成瘤性/致癌性研究需要確保細(xì)胞能夠在體內(nèi)長期存活，以考察是否存在潛在的腫瘤形成。實驗設(shè)計應(yīng)仔細(xì)考慮以下幾個方面：(a) 合適的對照組（如陽性對照、空白對照），此外，建議有 3 個不同的MSCs 細(xì)胞劑量組； (b) 每組必須有足夠的動物，使腫瘤發(fā)病率分析符合統(tǒng)計要求，建議每組20只小鼠； (c) 需要包括最大可行劑量，建議最高組的劑量超過臨床建議劑量的10倍；(d) 受試物應(yīng)到達(dá)計劃的臨床治療部位，并應(yīng)考慮皮下和臨床給藥途徑； (e) 一個足夠長的測試周期，一般建議為6 個月。此外，由于免疫排斥，人源性 MSCs 產(chǎn)品的成瘤性/致癌性研究可以考慮使用免疫缺陷嚙齒動物模型NOD/SCID、NPG、NSG、NOG等。 6.6 生殖毒性研究 評價間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的生殖發(fā)育毒性主要取決于間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的特性、臨床適應(yīng)癥和臨床使用的人群，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行詳細(xì)分析。 6.7 遺傳毒性研究 對于人源性MSCs產(chǎn)品，如果產(chǎn)品與 DNA 或其他遺傳物質(zhì)有直接相互作用，需要進(jìn)行基因毒性試驗。 6.8 特殊安全性研究 根據(jù)MSCs 產(chǎn)品的特性和臨床應(yīng)用，評估局部耐受性、組織相容性和耐受性還應(yīng)考慮分泌物質(zhì)。
7 IND臨床試驗注意事項 當(dāng)MSCs產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段時，研究人員應(yīng)遵循《藥物臨床試驗良好臨床規(guī)范（GCP）》、《人源干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞臨床試驗技術(shù)指南的要求治療產(chǎn)品（征求意見稿）》（2020年7月，國家藥監(jiān)局CDE生物制品臨床部發(fā)布），ICH協(xié)調(diào)三方良好臨床實踐指南（E6-R1）。臨床試驗內(nèi)容原則上應(yīng)包括臨床安全性評價、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、劑量探索和驗證性臨床試驗。此外，具體的臨床研究設(shè)計可以根據(jù)不同MSCs 產(chǎn)品的性質(zhì)調(diào)整為選定的指標(biāo)。 7.1 指標(biāo)選擇 MSCs 產(chǎn)品的治療潛力來自其幾個特性，包括（a）分化成各種細(xì)胞譜系的能力，(b)分泌對生存和增殖至關(guān)重要的可溶性因子，(c) 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，以及(d) 遷移到損傷部位。MSCs 的特性是選擇指標(biāo)的主要考慮因素。此外，研究者通常根據(jù)體外和動物模型藥效學(xué)選擇合適的指標(biāo)。此外，論文中報告的、在臨床試驗機(jī)構(gòu)注冊的、經(jīng)某些藥物評價中心批準(zhǔn)的指標(biāo)也被推薦作為新指標(biāo)選擇的參考。 7.2 受試者保護(hù) 受試者選擇過程的目的是確保仔細(xì)評估研究受試者的預(yù)期風(fēng)險和潛在收益，同時實現(xiàn)研究的科學(xué)目的。對于具有長效或永久效應(yīng)、侵入性給藥等高風(fēng)險特征的MSCs產(chǎn)品，應(yīng)選擇有望從治療中獲益的患者進(jìn)行試驗。受試者的選擇可能會影響臨床試驗的風(fēng)險和收益。臨床試驗建議書和知情同意書應(yīng)充分說明受試者可能的風(fēng)險和獲益。 7.3 藥效學(xué) 在早期臨床試驗中，主要目的通常是評價產(chǎn)品的安全性，次要目的是初步評價產(chǎn)品的療效，即藥效學(xué)評價。評估指標(biāo)是可能表明潛在有效性的短期影響或長期結(jié)果。在MSCs產(chǎn)品的活性評價中，可以包括基因表達(dá)、細(xì)胞植入、形態(tài)變化等生物標(biāo)志物等特殊指標(biāo)。它還可以包括免疫功能的變化或各種類型的生理反應(yīng)。如果使用MSCs 產(chǎn)品的目的是糾正功能缺陷或受損細(xì)胞或組織的生物學(xué)功能，則應(yīng)進(jìn)行 MSCs 產(chǎn)品的功能測試。如果MSCs 產(chǎn)品的預(yù)期用途是修復(fù)/免疫/替換細(xì)胞/組織并有望終生發(fā)揮作用，則應(yīng)將相關(guān)的結(jié)構(gòu)/組織學(xué)測試指標(biāo)作為潛在的藥效學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行測試，包括顯微鏡檢查、組織學(xué)測試、成像技術(shù)或酶活性指標(biāo)檢測等。 7.4 藥代動力學(xué) MSCs 產(chǎn)品的體內(nèi)過程研究應(yīng)盡可能開展。在臨床試驗中，應(yīng)討論研究要求、可能的方法和可行性，并應(yīng)注意MSCs產(chǎn)物預(yù)期活性過程中細(xì)胞活力、增殖和分化能力、體內(nèi)分布/遷移及相關(guān)生物學(xué)的檢測。如果需要多次給藥MSCs 產(chǎn)品，則在設(shè)計臨床方案時應(yīng)考慮 MSCs 產(chǎn)品在體內(nèi)的預(yù)期存活時間和相應(yīng)的功能。然而，由于方法學(xué)的限制，實際上很難實施藥代動力學(xué)。 7.5 劑量探索 早期臨床試驗的目的之一是探索MSCs產(chǎn)品的有效劑量范圍。如果可能，還應(yīng)確定最大耐受劑量。MSCs產(chǎn)品的用量應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制研究和非臨床研究的結(jié)果確定，并綜合考慮產(chǎn)品的生物學(xué)功效。部分MSCs產(chǎn)品將長期存在于課題中。因此，首次人體試驗應(yīng)采用單劑量方案。在充分考慮對產(chǎn)品毒性和作用持續(xù)時間的了解后，可以進(jìn)行重復(fù)給藥臨床試驗。劑量增加的設(shè)定應(yīng)考慮臨床前數(shù)據(jù)和任何現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)中與劑量變化相關(guān)的風(fēng)險和活動。同時，應(yīng)充分考慮MSCs產(chǎn)品的特定安全風(fēng)險，并設(shè)置足夠的給藥間隔和隨訪時間，以觀察急性和亞急性不良事件。雖然MSCs 產(chǎn)品的劑量可能取決于患者的個體情況，但早期臨床試驗提供的劑量探索研究證據(jù)仍然是確證性臨床試驗中確定劑量的重要依據(jù)。 7.6 臨床療效 通常，確證臨床試驗應(yīng)在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中進(jìn)行，應(yīng)有足夠的樣本量、合理的控制、有臨床意義的終點指標(biāo)的選擇以及詳細(xì)解決這些指標(biāo)的統(tǒng)計方法。并且必須確定終點測量的方法。統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)計算以足夠的統(tǒng)計能力回答問題所需的適當(dāng)樣本量。此外，臨床試驗應(yīng)能夠提供一種臨床給藥方案，能夠在目標(biāo)人群中產(chǎn)生預(yù)期的治療效果、療效持續(xù)時間以及獲益和風(fēng)險。以前經(jīng)過驗證或普遍認(rèn)可的指標(biāo)可作為替代終點，應(yīng)具有臨床意義并與治療的療效相關(guān)。如果MSCs 產(chǎn)品的療效依賴于輸入細(xì)胞生物活性的長期維持，臨床試驗觀察時間應(yīng)根據(jù) MSCs 產(chǎn)品的預(yù)期生物活性設(shè)計，并制定長期的患者隨訪計劃29,47 7.7 臨床安全性 MSCs產(chǎn)品的安全性監(jiān)測應(yīng)貫穿產(chǎn)品開發(fā)的全過程。所有在非臨床研究中出現(xiàn)的安全問題都應(yīng)進(jìn)行分析并提出解決方案，尤其是在缺乏相應(yīng)的動物模型或缺乏同源動物模型來預(yù)測人與動物在生理差異背景下的安全性的情況下。在早期試驗中，其主要目的是評估安全性?；陲L(fēng)險考慮，在第一個受試者的安全性得到充分暴露和評估后，應(yīng)逐案納入其他受試者。安全性評價的一般監(jiān)測通常包括癥狀記錄和常規(guī)臨床檢查。具體監(jiān)測項目取決于多種因素，如MSCs產(chǎn)品的性質(zhì)及其機(jī)制作用、研究人群、動物研究結(jié)果以及任何相關(guān)的臨床試驗經(jīng)驗，包括發(fā)表論文。除了對預(yù)期和意外安全問題進(jìn)行一般檢查和監(jiān)控外，還需要評估MSCs 產(chǎn)品的特定預(yù)期安全問題。如急性或延遲輸液反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征、自身免疫反應(yīng)、移植失敗或MSCs產(chǎn)物失活、移植物抗宿主反應(yīng)、相關(guān)惡性疾病、供體傳染病的傳播等。此外，申請人必須收集臨床試驗中的所有不良事件，并按照ICHE2A和和 ICH E2B(R3)的要求向CDE報告。 在MSCs產(chǎn)品的確認(rèn)性臨床試驗和上市后階段，除了一般癥狀記錄和常規(guī)臨床檢查外，還應(yīng)注意一些重要生物學(xué)過程的變化，包括免疫反應(yīng)、免疫原性、感染、惡性轉(zhuǎn)化等。由于MSCs 產(chǎn)品的藥理活性可能緩慢或延遲，因此無論受試者是否接受了整個治療計劃，都應(yīng)持續(xù)監(jiān)測其安全性和藥理活性。對于預(yù)期具有長期活性的產(chǎn)品，應(yīng)跟蹤患者確定長期療效，充分暴露與MSCs產(chǎn)品相關(guān)的安全問題。隨訪的持續(xù)時間應(yīng)能夠提供有效性的初步證據(jù)和MSCs產(chǎn)品活動的持續(xù)時間，并應(yīng)考慮產(chǎn)品是否引起遲發(fā)性安全問題等因素?；陲L(fēng)險管理，建議對重復(fù)給藥產(chǎn)品進(jìn)行臨床安全性研究。在確定最大安全劑量時應(yīng)考慮重復(fù)給藥的可能性。在MSCs產(chǎn)品的臨床試驗中，不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度存在相當(dāng)大的不確定性。因此，臨床試驗計劃應(yīng)包括停止標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險評估計劃以及獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會。 7.8試驗停止規(guī)則 NMPA建議 MSCs 產(chǎn)品的臨床試驗計劃應(yīng)包括試驗停止規(guī)則，以便風(fēng)險和可以隨時控制受試者的數(shù)量。試驗停止規(guī)則通常規(guī)定事件的嚴(yán)重性或頻率（例如與適應(yīng)癥或給藥方式相關(guān)的特定醫(yī)療事件或死亡）。在評估情況之前，將暫停招生和管理。根據(jù)評估結(jié)果，臨床試驗方案可能會被修改，以降低受試者的安全風(fēng)險。修改一般包括修改入組標(biāo)準(zhǔn)（如排除特定不良事件風(fēng)險較高的受試者），或減少劑量和次數(shù)，調(diào)整產(chǎn)品配方或給藥方式，或改進(jìn)受試者安全監(jiān)控程序。試驗計劃調(diào)整完善后，可恢復(fù)試驗。 7.9 風(fēng)險管理計劃 制定風(fēng)險管理計劃時，應(yīng)詳細(xì)說明常規(guī)藥物警戒和產(chǎn)品可追溯性。此外，還應(yīng)綜合考慮給藥方式、個體化制劑、特殊治療或輔助治療等可能導(dǎo)致MSCs產(chǎn)品療效和安全性差異的差異。作為風(fēng)險管理的一部分，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化和可行的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，臨床研究人員應(yīng)接受系統(tǒng)培訓(xùn)并通過評估。MSCs產(chǎn)品可能需要特定的長期研究來監(jiān)測特定的安全問題，包括失敗。應(yīng)評估感染、免疫原性/免疫抑制和惡性轉(zhuǎn)化等長期安全性問題。并且需要足夠的隨訪時間來評估MSCs產(chǎn)品的安全性。作為高風(fēng)險的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，患者應(yīng)在早期進(jìn)行足夠長的隨訪，甚至終生隨訪。臨床晚期可根據(jù)MSCs 產(chǎn)品應(yīng)用經(jīng)驗的增加，延長或縮短隨訪時間。
8 IND 前會議 強烈建議與CDE舉行IND 前會議，以討論包括MSCs產(chǎn)品在內(nèi)的任何創(chuàng)新藥物。 pre-IND會議為II型會議，在提交首次臨床試驗申請前解決重大技術(shù)問題。技術(shù)問題主要包括現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗、臨床試驗受試者的風(fēng)險是否可控等。會議要求應(yīng)提交足夠的信息，包括臨床試驗提案、藥物和非臨床研究信息。申請人應(yīng)通過藥品審評中心網(wǎng)站“申請人窗口”編制并提交合格的“交流會申請表”和“交流會材料”，并在申請時注明交流方式。溝通形式包括：面對面會議、視頻會議、電話會議或書面答復(fù)。并鼓勵申請人通過電話會議與藥物評價中心進(jìn)行溝通。然而，作者建議面對面的會議溝通是創(chuàng)新藥物最有效的選擇。CDE 將決定通信申請是否符合要求以及申請人提交的通信形式。 CDE 通常會在收到溝通會議申請后60 天內(nèi)批準(zhǔn)召開一次 pre-IND 會議。當(dāng)問題集中且具體時，會議通常最有成效。問題應(yīng)盡可能準(zhǔn)確，包括前言和背景，并簡要說明問題的背景和目的。應(yīng)盡可能避免公開的和新的問題。通常，IND前會議安排為 60 分鐘，偶爾為90 分鐘。會議紀(jì)要應(yīng)按照“溝通和交流會議紀(jì)要模板”的要求編寫。申請人與CDE達(dá)成協(xié)議的，應(yīng)當(dāng)陳述共同意見。如申請人與CDE未達(dá)成一致意見，應(yīng)說明各自的意見，作者建議申請人應(yīng)盡快制定以下計劃和方案，并征得CDE同意，對不同意見作出回應(yīng)。會議記錄應(yīng)不遲于會議結(jié)束后30 天定稿。鼓勵現(xiàn)場形成會議紀(jì)要。會議紀(jì)要在定稿后2日內(nèi)由CDE項目管理人員上傳至通訊系統(tǒng)，申請人可通過申請人窗口查看。會議紀(jì)要主要包括共識和分歧兩部分，并作為重要文件存檔。
9 IND 提交 IND 申請的提交將在IND 前會議和簽署的會議記錄之后進(jìn)行。同時，申請人必須充分解決在IND 前會議上提出的任何問題才能成功。自2018 年 2 月起，細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)按照人用藥品注冊通用技術(shù)文件的組織指導(dǎo)文件進(jìn)行備案。收到IND 申請后，CDE 有5 天的時間檢查提交材料的完整性根據(jù)生物制品注冊受理審查指南（II類治療性生物制品，征求意見稿）決定是否受理IND申請。CDE授予一個受理號，受理后向申請人發(fā)出受理通知IND 申請。 IND接受后，CDE將進(jìn)行專業(yè)評審和評估。
10 CDE對IND申請的行動 受理IND申請后，CDE將組織藥學(xué)、藥理、毒理、醫(yī)學(xué)等技術(shù)人員對IND申請材料進(jìn)行審查和評價。審稿人可能有問題，提供非保留意見，或在60 天期限內(nèi)將 IND 置于臨床保留狀態(tài)。通常，CDE會提出意見和/或問題，并會在60 天截止日期之前聯(lián)系申請人。此時回復(fù)該機(jī)構(gòu)將有助于申請在 60 天的時間內(nèi)完成。申請人應(yīng)在5 天內(nèi)全面回答這些問題。CDE 可以申請臨床暫停以阻止臨床調(diào)查繼續(xù)進(jìn)行，直到確定的問題得到全面解決。IND中的幾個關(guān)鍵部分是臨床方案，其中包括受試者的適當(dāng)資格、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)查終點、隨訪周期、停止規(guī)則和給藥理由（開始劑量/劑量遞增）、給藥頻率和時間表、過程和資格研究，以及安全性、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究。持有臨床試驗申請的，申請人在完成補充研究后，可通過重新提交注冊IND申請材料的方式申請臨床試驗。
11 進(jìn)行臨床試驗 臨床試驗是MSCs產(chǎn)品開發(fā)的最后一步，但并非最不重要的一步。 MSCs治療的安全性和有效性必須在臨床試驗中得到驗證和符合。當(dāng)IND 生效時，研究人員和臨床醫(yī)生可以根據(jù) CDE 批準(zhǔn)的試驗建議進(jìn)行臨床試驗。申請人在開展后續(xù)臨床試驗前應(yīng)制定相應(yīng)的臨床試驗計劃，經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)后進(jìn)行，并提交相應(yīng)的臨床試驗計劃和支持資料。申請人應(yīng)定期在CDE 網(wǎng)站上提交試驗期間的安全更新報告。試驗期間的安全更新報告應(yīng)每年提交一次，并在每 1 年獲批后的2 個月內(nèi)提交。對于臨床試驗過程中可疑、意外的嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全風(fēng)險信息，申請人應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時向CDE報告。
12 未來展望 MSCs從研發(fā)階段向治療應(yīng)用的轉(zhuǎn)化在臨床上通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求很高。了解監(jiān)管問題的總體路徑有助于為IND 申請中所需數(shù)據(jù)的生成和編譯建立一個清晰的框架。在中國，建議盡早與 CDE 溝通。在法規(guī)中制造一致、有效的MSC 產(chǎn)品是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。 MSC用于疾病干預(yù)的固有特征是它們是活細(xì)胞。此外，在臨床試驗中進(jìn)行的MSCs 的異質(zhì)群體可能會導(dǎo)致不同的結(jié)果。制造工藝的優(yōu)化以及效力測定的開發(fā)和驗證可能需要很長時間。此外，生物變異性、原材料標(biāo)準(zhǔn)、表征、試劑、無菌處理和冷凍保存對于開發(fā)過程中的檢查都是必不可少的。相關(guān)MOA 的識別對于確定異質(zhì)性程度的可接受性至關(guān)重要，因為特定臨床應(yīng)用中的 MSC 活性應(yīng)有助于選擇理想的MSC 群體，無論這可能是定義的異質(zhì)制劑還是特定的子集.目前開發(fā)的大多數(shù)MSCs 候選產(chǎn)品都是在各種協(xié)議下擴(kuò)展的異質(zhì)群體。因此，MSC 產(chǎn)品可以從體外（細(xì)胞和生化）和體內(nèi)（動物和臨床）研究中產(chǎn)生各種特征。產(chǎn)品需要確保滿足標(biāo)簽要求并符合適用的生物制品和cGMP 法規(guī)。 CDE 要求提交在所有階段臨床研究中使用的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，以確保質(zhì)量、身份、純度、強度和穩(wěn)定性。這對于效力測定開發(fā)非常重要，因為它與治療劑量和產(chǎn)品功效相關(guān)。效力測定可測量MSC 產(chǎn)品的生物活性，并驗證不同批次產(chǎn)品或不同 MSC 產(chǎn)品之間的可比性。效力測定數(shù)據(jù)需要證明與提議的臨床應(yīng)用的生物學(xué)相關(guān)性。如果無法進(jìn)行效力測定，如果已證明與功能相關(guān)，則可以考慮進(jìn)行替代測試，例如轉(zhuǎn)錄組和分泌組分析。FDA 發(fā)布了一份指導(dǎo)文件，建議開發(fā)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的效力測定。在提交 IND 申請之前，需要完成許多關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化步驟，包括工藝開發(fā)和改進(jìn)、分析程序開發(fā)和驗證、GMP合規(guī)性車間建立與驗證、質(zhì)量風(fēng)險評價與管理、藥品質(zhì)量體系建設(shè)與實施等。所有這些開發(fā)步驟相互關(guān)聯(lián)，對于MSCs 產(chǎn)品過渡到臨床試驗非常關(guān)鍵。因此，MSCs產(chǎn)品開發(fā)和IND應(yīng)用是一個漫長而復(fù)雜的過程。一般來說，MSCs產(chǎn)品的IND申請流程包括產(chǎn)品制備、質(zhì)量檢測、質(zhì)量管理等合規(guī)流程。MSCs產(chǎn)品開發(fā)的科學(xué)性主要是通過藥物發(fā)現(xiàn)階段的基礎(chǔ)研究來解決，而MSCs產(chǎn)品的合規(guī)性開發(fā)主要是針對國家和NMPA對產(chǎn)品開發(fā)過程的參考法規(guī)和指導(dǎo)方針。從MSC 治療公司的角度來看，早期的監(jiān)管策略發(fā)展是可取的。在整個 MSC 產(chǎn)品開發(fā)過程中，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切溝通和合作將使監(jiān)管途徑變得簡單明了。
圖1：間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）產(chǎn)品開發(fā)內(nèi)容及流程圖。工藝開發(fā)、配方選擇、工藝驗證、分析方法開發(fā)和驗證、不同的釋放和穩(wěn)定性規(guī)范、非臨床研究、研究性新藥（IND）申請、I期、II期、III期、新藥申請（NDA）和商業(yè)化. CMC、化學(xué)、制造和控制 Development and investigational new drug applicationof mesenchymal stem/stromal cells products in China doi.org/10.1002/sctm.21-0083 |
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，基本屬于101系列。
