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轉(zhuǎn)基因動物研究進展

 X兩肩霜花X 2022-05-21 發(fā)布于河北

?  自從人類學(xué)會蓄養(yǎng)動物、耕作植物以來,我們的祖先就從未停止過對物種的遺傳改良。過去的幾千年里,改良物種的主要方式為:針對自然環(huán)境造成的突變或無意的人為因素所產(chǎn)生的優(yōu)良基因和重組個體進行選育和利用,從而通過隨機和自然的積累優(yōu)化基因。轉(zhuǎn)基因動物技術(shù)是將外源基因通過載體人為地導(dǎo)入受體動物體內(nèi),讓其獲得新特性的一門綜合性技術(shù)。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)可以改變動物性狀,培育新品種,也可以利用其培育出人類所需要的生物制品,用于醫(yī)藥、食品等方面。轉(zhuǎn)基因技術(shù)與傳統(tǒng)技術(shù)在本質(zhì)上都是通過獲得優(yōu)良基因進行遺傳改良。但在基因轉(zhuǎn)移的范圍和效率上,轉(zhuǎn)基因技術(shù)與傳統(tǒng)育種技術(shù)區(qū)別于兩點:首先,傳統(tǒng)技術(shù)一般只能在生物種內(nèi)個體間實現(xiàn)基因的轉(zhuǎn)移,而轉(zhuǎn)基因技術(shù)所轉(zhuǎn)移的基因則不受生物體間親緣關(guān)系的限制。第二,傳統(tǒng)的雜交和選擇技術(shù)一般是在生物個體水平上進行,操作對象是整個基因組,所轉(zhuǎn)移的是大量的基因,不可能準確的定位于某個基因進行操作和選擇,對后代的表型預(yù)見性較差。而轉(zhuǎn)基因技術(shù)所操作和轉(zhuǎn)移的是經(jīng)過明確定義的基因,功能清楚,可準確預(yù)測后代,在定向改造生物體中有著無法可比的優(yōu)越性。

  自1982年美國科學(xué)家將大鼠生長激素(GH)基因?qū)胄∈笫芫阎蝎@得轉(zhuǎn)基因超級鼠以來,轉(zhuǎn)基因動物已成為當(dāng)今生命科學(xué)中一個發(fā)展最快、最熱門的領(lǐng)域。世界各國都爭先開展此項技術(shù)的研究,并相繼在兔、羊、豬、牛、雞、魚、貓等動物獲得轉(zhuǎn)基因成功。轉(zhuǎn)基因動物正在改變著生物醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、環(huán)境保護、生物材料,甚至是整個生命科學(xué)的研究與發(fā)展面貌。

  一、在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢

  (一)改良動物的生產(chǎn)性能

  隨著生活水平的提高,人們對肉、奶等食品的需求不僅是色、香、味,更是營養(yǎng)價值的全面提高。轉(zhuǎn)基因技術(shù)在改良家畜的肉質(zhì)、產(chǎn)奶、產(chǎn)毛等經(jīng)濟性狀具有不可替代的優(yōu)勢。在動物遺傳育種中,傳統(tǒng)的動物品種改良方法是通過純系繁育和配套雜交,該方法帶來了明顯的經(jīng)濟效益,有力地促進了動物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,提高了人們的生活水平。但品種改良周期比較長,也會產(chǎn)生負面的影響。轉(zhuǎn)基因動物技術(shù)通過改造動物的基因組,使家畜、家禽的經(jīng)濟性狀改良更加有效,如使生長速度加快、瘦肉率提高、肉質(zhì)改善、飼料利用率提高等。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)可以制備出不同特性的牛奶以使其滿足更多人的需求。例如,奶中所含的乳糖會使一部分人由于過多飲用造成腹部不適,通過敲除合成乳糖的α乳白蛋白位點或在乳腺中表達乳糖酶,均可有效地降低奶中乳糖的含量,而其成分和產(chǎn)量基本不受影響,這深受糖尿病病人和那些不能分解乳糖的人們的歡迎。此外,可以通過增強酪蛋白基因的表達,增加酪蛋白含量以促進乳品加工產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。通過敲除β乳球蛋白消除過敏源,以產(chǎn)生不引起人過敏反應(yīng)的牛奶。通過轉(zhuǎn)入人乳鐵蛋白基因生產(chǎn)含有大量人乳鐵蛋白的人源化牛奶。目前我國已先后成功獲得了轉(zhuǎn)有人乳清白蛋白、人乳鐵蛋白、人巖藻糖轉(zhuǎn)移酶、人溶菌酶等多種珍貴蛋白的轉(zhuǎn)基因奶牛,為我國的“人源化牛奶”產(chǎn)業(yè)化奠定了重要的基礎(chǔ)。

  (二)提高動物的抗病能力

  畜禽傳染病一直是嚴重威脅畜牧業(yè)的毒瘤,不僅直接影響到畜禽產(chǎn)品生產(chǎn),同時也降低了產(chǎn)業(yè)投入的積極性,轉(zhuǎn)基因家畜在抗病育種方面具有明顯的優(yōu)勢。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將一些抗病基因?qū)胄笄莸膭游锘蚪M中,可以讓其獲得特異性抗病毒或抗病能力。例如,將禽白血病毒包衣糖蛋白基因組導(dǎo)入肉雞的基因組中,轉(zhuǎn)基因雞能大量表達游離包衣糖蛋白,當(dāng)禽白血病毒侵染宿主時,過量的包衣蛋白與宿主細胞表面受體特異性結(jié)合,從而阻斷病毒的感染途徑,使雞獲得抗感染能力。奶牛乳房炎是嚴重危害奶牛養(yǎng)殖業(yè)的一種傳染性疾病,嚴重影響奶牛產(chǎn)奶量、乳脂率以及牛奶的品質(zhì),金黃色葡萄球菌是引起乳房炎的主要病原體之一。目前不管是疫苗還是抗體,都不能有效地抑制或者抵抗這種葡萄狀球菌。有研究將編碼溶葡球菌酶的基因轉(zhuǎn)入奶?;蚪M中獲得轉(zhuǎn)基因牛,證明在其乳腺中表達的溶葡球菌酶可以有效預(yù)防由葡萄球菌引起的乳房炎,轉(zhuǎn)基因牛葡萄球菌感染率僅為14%,而非轉(zhuǎn)基因牛對照感染率達71%。

  二、在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢

  (一)建立診斷和治療人類疾病的動物模型

  轉(zhuǎn)基因動物模型是一種層次較高的研究體系,通過精確地失活某些基因或增強某些基因的表達來制作各種人類疾病的模型,所以研究的結(jié)果通常具有較高的真實性。例如,導(dǎo)入乙型肝炎病毒基因,建立肝細胞癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型,可以對不同發(fā)育階段的肝臟基因表達譜和蛋白組學(xué)進行研究,還可用于發(fā)現(xiàn)早期診斷的功能基因?,F(xiàn)已建立起疾病動物模型的遺傳病有:癌癥、動脈硬化癥、鐮刀狀細胞貧血、地中海貧血、紅細胞增多癥、肝炎、免疫缺陷、自發(fā)性高血壓、淋巴系統(tǒng)病、透納氏癥、心肌頓抑和老年癡呆癥等。

  新開發(fā)的藥品用于人體之前首先要進行動物試驗,但許多疾病沒有適當(dāng)?shù)膭游锬P蛠磉M行藥物的評價。利用轉(zhuǎn)基因動物可建立敏感動物品系及與人類相同疾病的動物模型,以利于藥物篩選。其優(yōu)點是準確、經(jīng)濟、試驗次數(shù)少、顯著縮短試驗時間,現(xiàn)已成為一種人們進行快速篩選的手段。例如,隨著癌基因的不斷發(fā)現(xiàn),越來越多的腫瘤疾病模型被用于藥物篩選。

  (二)生產(chǎn)醫(yī)用蛋白

  轉(zhuǎn)基因乳腺生物反應(yīng)器作為一種全新生產(chǎn)模式,在生產(chǎn)高附加值蛋白方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。乳腺生物反應(yīng)器好比在動物身上建“藥廠”,我們可以源源不斷地獲得目的基因的產(chǎn)品。它的優(yōu)越性還表現(xiàn)在產(chǎn)量高、易提純,表達產(chǎn)物已經(jīng)過充分的修飾和加工,具有穩(wěn)定的生物活性。截至目前,全世界從事乳腺生物反應(yīng)器商業(yè)化開發(fā)的公司已有十幾家之多,表達水平可以進行商業(yè)生產(chǎn)的藥物有近40種。許多重組蛋白,如抗胰蛋白酶、抗凝血酶Ⅲ、組織型纖溶酶原激活物等已進入最后的臨床研究階段。粗略估計,全球每年對轉(zhuǎn)基因藥物蛋白的需求超過250億美元,這些藥物蛋白如果使用傳統(tǒng)方法將很難得到并且代價太高,應(yīng)用轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)基因藥物是一種可以獲得巨額經(jīng)濟利潤的新型產(chǎn)業(yè)。據(jù)美國紅十字會和遺傳學(xué)會預(yù)測:動物乳腺反應(yīng)器生產(chǎn)的藥物將占所有基因工程藥物的95%,到2015年,美國用動物乳腺反應(yīng)器生產(chǎn)的藥物,年銷售額可高達350億美元;到2020年,動物乳腺反應(yīng)器生產(chǎn)的藥物將占所有基因工程藥物的95%,具有巨大的市場價值。

  (三)生產(chǎn)可用于人體器官移植的動物器官

  目前全世界大約有25萬人依靠合適的人體器官移植維持生命。但大多數(shù)情況下,同種器官移植面臨著以下兩個問題:一是供移植用的器官來源不足,二是人類移入的器官多發(fā)生免疫排斥現(xiàn)象。因此,利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)改造異種來源器官的遺傳性狀,使之能適用于人體器官或組織的移植,是解決移植短缺的最有效途徑。目前最為理想的轉(zhuǎn)基因動物模型是豬,豬作為人類器官移植的供體動物有以下一些優(yōu)勢:妊娠期短、產(chǎn)仔數(shù)多、后代生長快,而且不存在倫理方面的問題。更重要的是,豬的不同發(fā)育時期的器官,諸如心臟、腎等與不同年齡的人的器官在大小上比較接近,極有可能代替病人的某些器官。科學(xué)家們嘗試將豬基因組中引發(fā)排斥反應(yīng)的基因敲除后,可消除豬作為人類器官供體的一個主要障礙,進一步推動了器官移植的發(fā)展與應(yīng)用。有研究也表明,攜帶人類免疫系統(tǒng)基因的轉(zhuǎn)基因豬作為人類異種器官移植供體的前景美好,方法可行。

  三、在其他領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢

  用動物乳腺生產(chǎn)工業(yè)蛋白質(zhì),比如蛛絲蛋白是轉(zhuǎn)基因動物應(yīng)用的一個新領(lǐng)域。蜘蛛絲是目前已知最為堅韌且有彈性的天然動物纖維之一。它不僅具有優(yōu)異的機械特性,還具有耐腐蝕、耐低溫、抗酶解的特性。但由于蜘蛛不能像家蠶那樣大規(guī)模群體飼養(yǎng),所以從蜘蛛中獲取大量蛛絲是行不通的。由于其巨大的分子量,通過化學(xué)合成的方法也無法獲得蛋白。因此,利用動物乳腺來生產(chǎn)就成為一種行之有效的方法。加拿大NEXIA魁北克生物技術(shù)公司的研究人員將蜘蛛體內(nèi)的牽絲蛋白基因轉(zhuǎn)入山羊體內(nèi),培育出羊奶中含牽絲蛋白的轉(zhuǎn)基因山羊,用此種方法生產(chǎn)的人造蜘蛛絲比鋼強4~5倍,因此他們將這種產(chǎn)品稱為“生物鋼”。

  動物產(chǎn)生的磷污染在農(nóng)業(yè)上是一個很嚴重的問題,科學(xué)家可通過轉(zhuǎn)基因技術(shù),將在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的一種可產(chǎn)生植酸酶的基因,與從鼠身上取出的一種可指揮唾液腺產(chǎn)生的酶的基因進行部分組合,培育出糞便含磷量減少75%的轉(zhuǎn)基因豬,并將這種豬的商標(biāo)確定為“環(huán)保豬”。這種新型豬的唾液所產(chǎn)生的植酸酶可以有效地消化植物磷,對于環(huán)保大有裨益。預(yù)計在未來幾年內(nèi),這些對環(huán)保有益的豬將會商品化。

  四、增強我國農(nóng)業(yè)國際競爭力的重要手段

  自1996年首例轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物商業(yè)化應(yīng)用以來,發(fā)達國家紛紛把轉(zhuǎn)基因技術(shù)作為搶占科技制高點和增強農(nóng)業(yè)國際競爭力的戰(zhàn)略重點,發(fā)展中國家也積極跟進,全球轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究與產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。在轉(zhuǎn)基因作物捷報頻傳的同時,轉(zhuǎn)基因動物產(chǎn)業(yè)化也取得了突破性進展。2006年,美國GTC公司利用羊乳腺反應(yīng)器生產(chǎn)的重組人抗凝血酶Ⅲ(ATryn)獲準在歐洲上市,成為世界上第一例成功上市的轉(zhuǎn)基因動物乳腺生物反應(yīng)器藥物,開啟了轉(zhuǎn)基因動物制藥的新紀元。2009年,重組人抗凝血酶Ⅲ(ATryn)獲準進入美國市場,轉(zhuǎn)基因動物制藥正逐步走向商業(yè)化。目前已能從轉(zhuǎn)基因動物乳腺中生產(chǎn)貴重藥物蛋白,如人血清白蛋白、長效組織纖溶酶原激活(TPA)、人血紅蛋白等40多種產(chǎn)品。2008年7月,國務(wù)院常務(wù)會議審議并原則通過了轉(zhuǎn)基因生物新品種培育科技重大專項,投入資金約200億元,轉(zhuǎn)基因動物新品種培育已經(jīng)得到了我國政府的高度重視。轉(zhuǎn)基因動物的研究和應(yīng)用將是21世紀生物工程技術(shù)領(lǐng)域最活躍、最具有應(yīng)用價值的項目之一。它將給人類的醫(yī)藥衛(wèi)生、生物材料、家畜改良等領(lǐng)域帶來革命性的變化,尤其是在乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)藥物方面,它帶來的經(jīng)濟效益和社會效益更是難以估量的。可以相信,未來的5~10年,轉(zhuǎn)基因動物及其產(chǎn)品必將進入全面產(chǎn)業(yè)化和市場化階段。

  我們國家的許多固有地方動物品種中蘊藏著豐富的有益基因,其中繁殖性能、肉品品質(zhì)等是最受國際關(guān)注、最具特色和國際競爭力的經(jīng)濟性狀,也是我國畜牧業(yè)持續(xù)發(fā)展的堅實基礎(chǔ)和巨大的潛在優(yōu)勢。目前,國際上在生物領(lǐng)域競爭的關(guān)鍵點之一就是重要基因的發(fā)掘、分離、克隆,以期獲得知識產(chǎn)權(quán)。因此,如何將我國畜禽基因資源的潛在優(yōu)勢變?yōu)楝F(xiàn)實優(yōu)勢,尤其是克隆具有重要抗病和生長性狀等功能的新基因,培育具有抗重大疾病、快速生長等的轉(zhuǎn)基因動物新材料和新品種(系),是目前迫切需要解決的一個科學(xué)問題,同時也是世界各國所普遍關(guān)注的一個研究領(lǐng)域。

  總之,轉(zhuǎn)基因技術(shù)是現(xiàn)代生物技術(shù)的核心,運用轉(zhuǎn)基因技術(shù)培育高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)、多抗、高效的新品種,推進轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究與應(yīng)用,是著眼于未來國際競爭和產(chǎn)業(yè)分工的重大發(fā)展戰(zhàn)略,是提高農(nóng)業(yè)國際競爭力的重要途徑。經(jīng)過多年努力,我國在重要基因發(fā)掘、轉(zhuǎn)基因新品種培育及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用等方面都取得了重大成果。當(dāng)前我們必須認真實施好國家轉(zhuǎn)基因生物新品種培育重大專項,努力搶占未來經(jīng)濟科技競爭制高點,加速轉(zhuǎn)基因生物技術(shù)研究與應(yīng)用健康發(fā)展,為我國農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展提供強有力的科技支撐。

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