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2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南會于2022年4月23日-24日線上召開。在CSCO指南會小細胞肺癌（SCLC）專場會議上， 來自中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的應建明教授帶來了《2022 CSCO小細胞肺癌診療指南——病理學》的專題報告。 新版《CSCO小細胞肺癌診療指南》主要介紹2021年WHO胸部腫瘤分類（第5版）中的小細胞癌。相較于舊版，新版指南細化了SCLC臨床實踐內容。應建明教授從病理診斷及分子病理二個方面進行了詳細解讀。
典型的SCLC形態(tài)學可從組織結構、細胞形態(tài)及核分裂數(shù)三方面進行描述。- 可見神經(jīng)內分泌生長模式（器官樣、小梁等）；
（3）核分裂數(shù)注意：由于不同的顯微鏡生產(chǎn)廠家及目鏡視野大小不一，舊版中按照高倍視野（HPF）計算法并不準確。此算法通用于各組織器官的神經(jīng)內分泌腫瘤核分裂計數(shù)。- 核分裂應計數(shù)熱點區(qū)域，當數(shù)值接近閾值時，應選取3個2mm2熱點區(qū)域報告平均值
另外，應建明教授強調，在SCLC診斷時需考慮復合型SCLC可能。尤其當SCLC治療后出現(xiàn)NSCLC（非小細胞肺癌）成分（治療后組織亞型轉化），對于臨床后續(xù)治療有重要指導意義。其診斷要點為：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下圖A）、肉瘤樣癌（下圖B）、鱗癌（下圖C）、大細胞神經(jīng)內分泌癌。注意：大細胞癌神經(jīng)內分泌癌比例須≥10%，其他NSCLC成分無比例要求。指南Ⅰ級推薦小細胞肺癌進步免疫組化明確診斷，常用免疫組化指標如下圖。- CD56、Syn、CgA三者為典型的神經(jīng)內分泌標記，常規(guī)推薦染色；
- SCLC中CK為點狀或部分區(qū)膜/漿（+）。
需要特別注意的是，對于不具有NE形態(tài)學特征的，不推薦進行NE標記物染色。對于低分化的鱗/腺癌，NE標記可斑片狀/點狀（+），但并不影響NSCLC的分型及治療。此外，應建明教授解答了關于SCLC免疫組化的兩個困惑：（1）SCLC一定會表達神經(jīng)內分泌標記嗎?答：1.5%-10%的SCLC不表達經(jīng)典NE標記。此時，結合形態(tài)、TTF-1彌漫陽性、CK核旁點狀陽性特點及高Ki-67指數(shù)（一般為50%~100%）有助于診斷。此外，新興的NE免疫組化指標INSM1具有高度的敏感性，可作為輔助。（2）NSCLC一定不表達神經(jīng)內分泌標記嗎?答：在10%-20%缺乏NE形態(tài)特征的腺癌或鱗癌中，可檢測到NE標記物陽性（陽性比例通?！?0%，常為CD56/Syn斑片狀陽性）。但明確的腺癌或鱗癌伴神經(jīng)內分泌分化并不影響治療決策或預后。在SCLC分子病理研究方面，近年來專家學者通過分子改變重新定義SCLC亞型。在RNA水平上，可根據(jù)關鍵轉錄調節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相對表達定義亞型[1]。有研究通過腫瘤表達數(shù)據(jù)和非負矩陣分析，根據(jù)轉錄調節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表達及上述三種轉錄因子低表達進行亞型分組，分為SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的臨床預后意義，SCLC-I型患者可從免疫療法中獲益[2]。其他亞型各有不同的靶點，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制劑[2]。為更好地將上述分子分型應用于臨床，目前通過免疫組化檢測ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表達定義亞型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N為神經(jīng)內分泌表型，伴有神經(jīng)內分泌分化驅動基因INSM1及TTF-1等高表達；SCLC-P和SCLC-Y亞型為非神經(jīng)內分泌表型，伴有上皮間質轉化、NOTCH、HIPPO信號通路等激活[1]。分子亞型分類應用時需要注意兩點：1.復合型SCLC中YAP1低表達，因此未能代表一組獨立亞型。2.分子分型具有可塑性，四種亞型可以進行相互轉化。
上述分子分型缺點主要體現(xiàn)在重復性、普適性及技術性。（1）重復性問題（2）普適性問題（3）技術性問題1.新版《CSCO小細胞肺癌診療指南》中，神經(jīng)內分泌腫瘤分類參考2021年WHO胸部腫瘤分類（第5版）。2.新版指南將低級別、中級別、高級別神經(jīng)內分泌腫瘤與組織學類型一一對應。3.神經(jīng)內分泌指標的免疫組化染色新增為SCLC手術標本診斷報告必備信息，復合型SCLC中新增腫瘤細胞形態(tài)作為可選信息。4.肺神經(jīng)內分泌腫瘤病理診斷流程未有大變動。5.依據(jù)2021版WHO分類標準，肺神經(jīng)內分泌腫瘤單獨依靠形態(tài)學分類（核分裂像和是否存在壞死），Ki-67 陽性指數(shù)難以鑒別典型類癌及不典型類癌。6.核分裂像熱點區(qū)計數(shù)，應是明確的核分裂像。數(shù)值位于閾值附近時取3個2mm2區(qū)域計數(shù)平均值。7.復合型SCLC中大細胞神經(jīng)內分泌癌須≥10%，其他NSCLC類型可為任何比例。8.分子研究方面新增四個分子亞型（SCLC-A，-N，-P，-Y）[1]。輔助化療可能更適合，但還需要進一步積累中國患者相關數(shù)據(jù)。
應建明 教授 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院病理科主任中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會候任主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會分子協(xié)作組組長中國醫(yī)師協(xié)會病理醫(yī)師分會分子病理委員會副主任委員中國研究型醫(yī)院學會超微及分子病理專委會副主任委員國家抗腫瘤藥物臨床應用監(jiān)測專家委員會委員國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術評審專家咨詢委員會委員中國合格評定國家認可委員會CNAS認可評審專家、評定專家參考文獻： [1] Rudin， C. M.， Poirier， J. T.， Byers， L. A.， Dive， C.， Dowlati， A.， George， J.， Heymach， J. V.， Johnson， J. E.， Lehman， J. M.， MacPherson， D.， Massion， P. P.， Minna， J. D.， Oliver， T. G.， Quaranta， V.， Sage， J.， Thomas， R. K.， Vakoc， C. R.， & Gazdar， A. F. （2019）. Molecular subtypes of small cell lung cancer：a synthesis of human and mouse model data. Nature reviews. Cancer， 19（5）， 289–297. https：//doi.org/10.1038/s41568-019-0133-9 [2] Gay， C. M.， Stewart， C. A.， Park， E. M.， Diao， L.， Groves， S. M.， Heeke， S.， Nabet， B. Y.， Fujimoto， J.， Solis， L. M.， Lu， W.， Xi， Y.， Cardnell， R. J.， Wang， Q.， Fabbri， G.， Cargill， K. R.， Vokes， N. I.， Ramkumar， K.， Zhang， B.， Della Corte， C. M.， Robson， P.， … Byers， L. A. （2021）. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer cell， 39（3）， 346–360.e7. https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014
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