「沉默殺手」乙肝，會(huì)迎來完全治愈的那天嗎？

子孫滿堂康復(fù)師 2022-05-19 發(fā)布于黑龍江

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乙肝是一種由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的肝臟疾病。在已知感染人類的五種肝炎病毒中，HBV是造成全球肝炎疾病負(fù)擔(dān)的主要因素。HBV在感染宿主細(xì)胞之后可以將其病毒基因組整合到宿主基因組中，使得慢性乙肝很難被根治，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題甚至危及生命，比如肝硬化或肝癌[1]。預(yù)防乙肝的最佳方法就是接種疫苗，但是如果不幸被感染，需要進(jìn)行藥物治療，方能有效抗擊這一「沉默殺手」。

我國曾被稱為“乙肝大國”，籠罩在乙肝的陰影下多年，這一情況隨著乙肝疫苗接種率的提升以及乙肝抗病毒藥物的研發(fā)而有所好轉(zhuǎn)。盡管在肝炎防治方面取得了舉世矚目的成就，但我國乙肝表面抗原攜帶者人數(shù)仍為全球第一，慢性乙肝治療仍為肝炎防控難點(diǎn)。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)乙肝攜帶者在8400萬左右[2]。由于我國病毒性肝炎攜帶者存量巨大，加之診斷率和治療率較低，很多人不知道自己攜帶病毒甚至已經(jīng)發(fā)展為乙肝患者，這些“沉默的大多數(shù)”會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大傳播范圍，甚至很大部分人會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌等疾病，威脅全民健康。

《中國2013-2020年乙型肝炎發(fā)病情況估算和病例特征分析》一文，提出我國慢性乙肝發(fā)病率有上升趨勢，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對慢性乙肝的規(guī)范化診斷和治療，降低因慢性乙肝導(dǎo)致的疾病轉(zhuǎn)歸和死亡的發(fā)生[3]。

37年隨訪結(jié)果：嬰兒期接種乙肝疫苗對肝癌有長期防護(hù)作用

乙肝表面抗原血清呈陽性是罹患肝癌的重要指標(biāo)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，2019年約有2.96億人患有乙型肝炎，約82萬人死于原發(fā)性肝癌，而乙肝疫苗則可以有效預(yù)防這類情況。據(jù)WHO估計(jì)，五歲以下兒童感染慢性乙肝病毒的比例，從20世紀(jì)80年代至21世紀(jì)初疫苗問世前的5%，下降到目前的低于1%，這一數(shù)據(jù)可有力證明乙肝疫苗可有效降低HBV感染。據(jù)此，WHO建議所有嬰兒在出生后應(yīng)盡快接種乙肝疫苗。

我國學(xué)者在Cancer Lettres上發(fā)表了一項(xiàng)題為“Long term outcome of prevention of liver cancer by hepatitis B vaccine: Results from an RCT with 37 years”的研究論文，其目的在于評估乙肝疫苗在中國的長期療效。研究發(fā)現(xiàn)，該疫苗對肝癌的保護(hù)效力達(dá)到72%，預(yù)防與肝臟疾病相關(guān)的死亡可達(dá)到64%[4]。

圖1 研究成果（圖源：Cencer Lettres）

這是1983-1990年在江蘇啟東進(jìn)行的一項(xiàng)整群隨機(jī)臨床試驗(yàn)，為評估乙肝疫苗的療效提供了有價(jià)值信息。疫苗接種組的所有參與者在出生時(shí)、1個(gè)月和6個(gè)月大時(shí)接種乙肝疫苗，對照組未進(jìn)行任何干預(yù)。在37年隨訪期間，研究人員對受試者在兒童和成人期進(jìn)行了幾次HBV標(biāo)志物的血清學(xué)調(diào)查。

研究發(fā)現(xiàn)

1、三劑乙肝疫苗可以產(chǎn)生抗體反應(yīng)，對預(yù)防原發(fā)性肝癌、降低嚴(yán)重終末期肝病死亡率和嬰兒重型肝炎的有效性分別為84%、70%和69%；

2、乙肝疫苗預(yù)防肝癌發(fā)展的有效性為72%，預(yù)防因肝癌死亡的有效性為70%，表明接種疫苗是減輕肝癌負(fù)擔(dān)的有力措施；

3、乙肝疫苗可以在接種后至少37年內(nèi)提供持續(xù)保護(hù)。

總之，這項(xiàng)37年隨訪研究表明，接種乙肝疫苗不僅可以降低感染乙肝病毒的風(fēng)險(xiǎn)，減少乙肝病毒傳播，其對肝癌也有極大保護(hù)作用，效力可持續(xù)37年，可有效降低肝癌患病率以及肝癌導(dǎo)致的死亡率。

乙肝臨床治療：如何選擇抗病毒藥物？

杰華生物慢乙肝治療藥物樂復(fù)能

2018年上市的樂復(fù)能是一種全新的慢性乙肝治療藥物，其主要功能是抗病毒治療，相比于干擾素和核苷類藥物，樂復(fù)能的功效更強(qiáng)大。在以e抗原轉(zhuǎn)陰率作為乙肝治療療效判定指標(biāo)的前提下，已在使用的治療乙肝藥物有干擾素類和口服核苷抗病毒藥物，這些治療藥物不管是單用還是聯(lián)合使用，都至少要治療一年才能達(dá)到30%e抗原。而相比之下，樂復(fù)能僅需3個(gè)月就足以達(dá)到相同效果，治療一年e抗原轉(zhuǎn)陰率可達(dá)到50%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他乙肝治療藥物。

樂復(fù)能的作用機(jī)制主要是抑制病毒復(fù)制，增強(qiáng)抗病毒免疫。在治療慢性乙肝的Ⅲ期、雙盲臨床試驗(yàn)中，樂復(fù)能治療HBeAg陽性慢性乙肝患者12周，患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)27.11%，顯著優(yōu)于干擾素治療。在盲態(tài)下進(jìn)一步開發(fā)治療12周時(shí)，試驗(yàn)組的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率升至41.3%，停藥隨訪12周和52周以上，試驗(yàn)組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為49.06%和77.78%。樂復(fù)能價(jià)格每支在250-200元左右，治療完成一般花費(fèi)可能在3萬元左右，具體花費(fèi)還需要結(jié)合患者的病情以及治療周期來看。

東陽光藥業(yè)乙肝新藥GLS4進(jìn)入III期臨床

甲磺酸莫非賽定膠囊（Morphothiadin，GLS4）是由東陽光藥子公司東陽光藥業(yè)研發(fā)的一款HBV核衣殼蛋白裝配抑制劑，該藥物已在單藥治療和聯(lián)合療法中均顯示出有效的抗病毒活性。GLS4是東陽光藥First in class的一款重磅新藥，數(shù)據(jù)顯示，它是所有療法中已證實(shí)可明確抑制s抗原、e抗原的小分子化合物，可抑制cccDNA這一實(shí)現(xiàn)乙肝治愈不可或缺的靶點(diǎn)[5]。GLS4按作用機(jī)制屬于靶向HBV核衣殼蛋白裝配抑制劑，核衣殼蛋白裝配抑制劑通過抑制HBV DNA復(fù)制，干擾病毒衣殼的正確組裝，組成錯(cuò)誤的立體結(jié)構(gòu)，使病毒衣殼和核心蛋白二聚體的量減少，從而強(qiáng)烈地抑制HBV的復(fù)制以及成熟病毒顆粒的產(chǎn)生[6]。

此前GLS4在與利托那韋、恩替卡韋聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙肝患者中，顯示出了良好效果。與恩替卡韋單藥治療相比，聯(lián)合療法可以顯著增強(qiáng)抗HBV活性，且安全性、耐受性良好。目前，該藥物的慢性乙肝適應(yīng)癥Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

新藥HRS9950/5091正在Ⅰ期研究中

目前，由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的抗感染乙肝在研創(chuàng)新藥物HRS9950片劑正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中。HRS9950片劑的靶點(diǎn)為TLR-8受體激動(dòng)劑，在今后的臨床開發(fā)中將以單藥治療慢性乙肝患者。該藥物靶點(diǎn)TLR-8是Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）成員之一，體外活性數(shù)據(jù)顯示，HRS9950對人TLR8具有顯著的激活作用，還可以間接激活適應(yīng)性免疫，進(jìn)一步殺滅感染干細(xì)胞的病毒。HRS9950的Ⅰ期研究為在健康受試者和乙肝患者中評價(jià)該藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics ，PD）及食物影響研究。

其另一款在研乙肝新藥HRS5091，也正處于Ⅰ期研究中。HRS9950為SBAs類化合物，靶點(diǎn)為核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，通過促進(jìn)HBV核心蛋白二聚體的組裝，抑制核心蛋白包裹病毒前基因組RNA（pgRNA），導(dǎo)致形成不含病毒基因組的“空”核心顆粒，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用，同時(shí)不影響細(xì)胞中HBV核心蛋白的水平和總核心顆粒的水平。Ⅰ期研究為HRS5091在健康受試者和慢性乙肝受試者中的安全耐受性以及食物對PK影響研究，研究全稱為“健康受試者單次、多次和慢性乙肝受試者多次口服HRS5091的安全性、耐受性與PK、PD及食物對HRS5091 PK影響的Ⅰ期研究”。

乙肝病毒難以根除，但可預(yù)防，可監(jiān)測，可控制。健康人可以通過接種疫苗達(dá)到預(yù)防效果，患有乙肝的人群則可以通過借助藥物來控制病毒量或者依據(jù)病情進(jìn)一步治療。盡早規(guī)范化抗乙肝病毒治療，能顯著延緩肝纖維化的進(jìn)展，還能明顯減輕肝纖維化程度，甚至是逆轉(zhuǎn)肝硬化，同時(shí)還可以降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率。藥物治療會(huì)降低很多乙肝患者發(fā)展為肝硬化或肝癌的概率，從而有助于減輕國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

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